В лагере: В доступе на страницу отказано

Содержание

Дети в лагере: что влияет на адаптацию

Ребёнок, как и любой взрослый, попадая в новый коллектив, проходит этап адаптации. За короткое время ему нужно занять свое место в отряде, найти себе друзей и единомышленников, определить занятие по душе и преодолеть барьеры общения и взаимодействия. В среднем период адаптации занимает 3-7 дней.

Каждый ребенок проходит через период адаптации, но протекать этот процесс может по-разному. Кто-то быстро вливается в деятельность лагеря, а кто-то начинает звонить родителям и умолять забрать его из лагеря. На этот период приходится самое большое количество звонков домой с просьбами забрать из лагеря (особенно, если это первое самостоятельное путешествие ребенка).

Известны случаи, когда из престижных лагерей дети просили родителей забрать их досрочно.

Причины такого поведения могут быть разными, но в большинстве случаев основной причиной трудностей являются личностные характеристики ребенка, а не лагерная программа или профессионализм вожатых и педагогов.

Легкость адаптации напрямую зависит от особенностей характера, темперамента и воспитания ребенка.

Коммуникабельные, самостоятельные и уверенные в себе дети справляются со стрессом быстрее, они чаще первыми идут на контакт как со сверстниками, так и с вожатыми, поэтому меньше тоскуют по дому и чувствую себя одинокими.

Такие дети без труда вливаются в жизнь лагеря, становятся заводилами, «знаменитостями», о которых помнят даже после окончания смены. Они редко звонят домой, как правило, родителям приходится самим выдергивать их из активной лагерной жизни, чтобы поговорить по телефону.

Домашние, робкие и застенчивые дети адаптируются дольше.

Если до этого ребенок жил в тепличных домашних условиях и свои вещи доставал чистыми и поглаженными из шкафа, то ему может прийтись не по нраву новая жизнь. Здесь ведь надо и погладить самому, и постирать.

Такие дети стесняются сами завести знакомство, не стремятся проявить инициативу, поэтому в первые дни, пока вожатый знакомится со своими подопечными и отряд только начинает сплачиваться, тихони скучают по дому, чувствуют себя лишними.

Вожатым требуется больше времени на то, чтобы втянуть таких детей в лагерную жизнь, завоевать их доверие, поэтому адаптационный период может длиться пять-семь дней. Для многих детей одним из выходов является совместная поездка с другом или подругой. Двое — это не один. Вдвоем не заскучаешь, всегда есть поддержка.

Также трудности могут возникать, если ребенок ведет замкнутый образ жизни, у него нет друзей и подруг, и он чаще проводит время с родителями, перед телевизором или за компьютером.

Готов ли ребенок к разлуке с родителями?

Многие дети волнуются, расставаясь со своими родителями, причем чем меньше ребенок, тем тяжелее дается ему разлука. Если при этом у ребенка отсутствует какой-то опыт отдельного от родителей отдыха, поездка в летний лагерь может оказаться для него серьезным испытанием.

Взрослые, которые слишком беспокоятся за ребенка, рискуют заразить своей тревогой и его самого. Маленькие дети склонны подражать родителям и перенимать их волнения. А с таким эмоциональным багажом ребенок вряд ли почувствует себя комфортно, даже если попадет в тепличные условия.

Так называемые сверхопекающие родители особенно склонны драматизировать расставание с ребенком. Они, если и решаются отдать ребенка в лагерь, то стараются держать ситуацию под контролем — часто навещают ребенка или названивают ему. Рано или поздно такой сверхконтроль и опека делают жизнь ребенка в лагере невыносимой. Ему становится стыдно перед сверстниками и неудобно перед вожатыми за навязчивость своих мамы и папы.

Но особенно тяжело детям, которых отправляют в лагерь против их воли — ребенок чувствует себя преданным и ненужным.

Бывает и так, что поездка ребенка в лагерь на все время каникул воспринимается им как своеобразное наказание. Так происходит, если родители на протяжении года пытаются повлиять на поведение ребенка: пугают его тем, что отправят в лагерь, где его научат, как себя нужно вести и как быть самостоятельным. Даже если взрослые произносят это в сердцах, они сеют в душе ребенка страхи, связанные с поездкой в лагерь.

О том, что ребенок действительно готов к своей первой поездке в детский лагерь, свидетельствует, во-первых, его желание туда ехать. Поэтому прежде чем покупать путевку, поговорите со своим ребенком, а хочет ли он сам в лагерь? От этого также будет зависеть «успешность» этого события.

Если ребенок категорически отказывается от предложения отдохнуть пару недель без родителей, есть смысл задуматься о причинах его отказа.

Вероятно, он не готов расстаться, хоть и ненадолго, со своими родителями или испытывает какие-то страхи, связанные с разлукой и пребыванием в детском лагере.

В этом случае есть 2 варианта: вы можете попытаться его уговорить, рассказать, какой увлекательный отдых его ждет, или отказаться от идеи лагерного отдыха в этом году.

Подготовьте своего ребенка к лагерю!

Заботливые родители могут подготовить ребенка к лагерю, привить ему те навыки, которые помогут скорее освоиться, влиться в коллектив:

1. Самостоятельность: стоит научить ребенка самостоятельно заправлять постель, следить за чистотой одежды, убирать свои вещи, соблюдать правила гигиены и следить за своей внешностью.

2. Навыки общения: для более быстрого и безболезненного привыкания к лагерю желательно, чтобы ребенок умел сам заводить межличностные контакты со сверстниками и поддерживать их, то есть дружить.

Родителям ребенка, который отправляется в лагерь впервые или едет после неудачного опыта, следует заранее узнать про распорядок и правила лагерной жизни и подробно рассказать их ребенку, чтоб он хорошо представлял себе, куда едет. Нежелательно отправлять ребенка в лагерь, если он сам туда не хочет. Однако можно попытаться переубедить его.

Что делать, если ребенок просит забрать его домой?

Постарайтесь свести ваше общение с ребёнком в первые дни пребывания в лагере к минимуму, позвольте ему сдружиться с новыми ребятами самостоятельно. Не звоните часто, не контролируйте ребёнка, дайте возможность процессу адаптации развиваться естественным ходом. Воздержитесь от частых приездов в лагерь, т.к. ваш приезд сразу сказывается на моральном состоянии не только вашего ребёнка, но и других детей. У остальных детей сразу появляются мысли: «К нему приехали, а ко мне нет, значит, его больше любят, чем меня; значит, я хуже, чем он» и т.д.

Не обещайте ребенку забрать его, если ему не понравится. В таких случаях подросток будет проявлять пассивность, не будет включаться в деятельность отряда и будет уверять вас, что все плохо.

Напротив, постарайтесь расспросить ребенка о том, что именно не нравится в лагере, предложите решение этих проблем, посоветуйте обратиться к вожатому.

Постарайтесь настроить его на оптимистичный лад, скажите, что вы тоже скучаете, но верите, что он быстро найдет новых друзей, в общем, следует настроить ребенка на хороший отдых, убедите в том, что он уже взрослый и родители гордятся его самостоятельностью.

Если у Вашего ребёнка во время пребывания в лагере возникают какие-либо проблемы и он стесняется обратиться к сотрудникам лагеря, пожалуйста, сообщите об этих проблемах руководителю смены.

Следует отметить, что динамика отрядного сплочения предполагает прохождение периода конфликтов между детьми. Чаще всего разногласия между подростками возникают на бытовой почве (кто раскидал или подвинул вещи и т.д.)

Ведь наши подростки такие разные. У каждого из них на разном уровне сформированы навыки самообслуживания и гигиены, уже успел сложиться различный уровень общей культуры и воспитанности. И не все подростки умеют сами решать возникающие разногласия.

Иногда родители забирают ребенка, если его кто-то обидел и конфликт не был разрешен мирно. Ребенок, уехавший из отряда в подобном случае, усваивает стереотип поведения, при котором все его сложные жизненные ситуации должны разрешить родители. В конечном итоге формируется неуверенность в себе и своих силах, представление о собственной слабости перед трудностями. Досрочный отъезд из лагеря может в дальнейшем проявиться боязнью поездок не только в детский лагерь, но в любое место «без родителей».

Лагерь помогает раскрыться детям с самой неожиданной стороны. Незнакомое окружение дает ребенку шанс забыть о привычных шаблонах поведения. И если во дворе или школьном классе он привык к роли «тихони», «ботаника», то здесь он имеет возможность примерить и опробовать для себя новые роли — ведь никто не знает, каким он был раньше. Получив опыт лидера, чемпиона, души компании или просто уверенного и всеми любимого мальчика или девочки, ребенок осознает, что он способен быть лучше, чем привык о себе думать.

Поэтому не стоит при первой жалобе ребенка сразу бежать забирать его, дайте ему шанс проявить самостоятельность! Доверяйте своим детям и отпускайте их, все равно они станут взрослыми. При правильном семейном воспитании это не страшно! И тогда их можно не только отпустить со спокойным сердцем в летний лагерь, но и во взрослую жизнь.

Детский лагерь Подмосковье. Путёвки на каникулах 2021

Клуб «Охотники за Удачей!» приглашает на отдых в детские лагеря в Подмосковье и туристические поездки.

Каникулы — без уроков и домашних заданий — самое долгожданное время для любого ребенка. Предусмотрительные родители уже весной начинают подбирать способы проведения детских каникул. Конечно, всем хочется подарить любимому чаду отдых на свежем воздухе, поэтому рассматривается масса вариантов мест его проведения: от морского побережья до ближайших санаториев.

Одним родителям важным фактором идеального отдыха для детей на каникулах кажется постоянный контроль со стороны педагогов. Такие мамы и папы часто выбирают лагеря дневного пребывания при школах. Главный их плюс в том, что за детьми постоянно присматривают воспитатели и вожатые, которые проводят конкурсы, командные игры, различные соревнования. В таких лагерях часто предусмотрены поездки за город, но их все же нельзя сравнить с полноценным активным детским отдыхом на природе.

Другие родители считают, что лагерь должен располагаться на берегу моря. Безусловно, соленая вода и чистый морской воздух укрепляют здоровье ребенка. Главный минус такого варианта отдыха — достаточно высокая стоимость.

Не стоит расстраиваться! Клуб «Охотники за Удачей!» предлагает отличный компромисс — активный детский отдых в Подмосковье.

Преимущества загородного отдыха для детей на каникулах

Привычные условия


Уезжая за рубеж, на море, каждый путешественник неизбежно сталкивается с необходимостью акклиматизации. В первые дни организм привыкает к новому климату, зачастую болезненно реагируя на изменение условий. Детские каникулы в подмосковных лагерях проходят спокойно, без неприятных ощущений, вызванных сменой климата.

Близость дома


В случае возникновения непредвиденных обстоятельств ребенка можно быстро забрать из лагеря. Детский отдых в Подмосковье на летних каникулах идеально подходит для первой самостоятельной поездки ребенка. Ведь родители недалеко, с ними можно всегда поговорить и даже встретиться.

Возможность контроля отдыха детей


Отправляя ребенка в детский лагерь в Подмосковье, можно не волноваться о плохих условиях проживания и питания, недостаточном контроле детей со стороны педагогов. Всегда можно приехать и посмотреть, как на самом деле проходит отдых.

Предложение клуба «Охотники за Удачей!»

Мы гарантируем самые интересные программы активного детского отдыха, сбалансированную систему питания и всё необходимое для комфортной жизни ребенка!

Подмосковье уже долгое время входит в перечень самых престижных мест для активного детского отдыха: здесь можно насладиться красотами средней полосы России и получить яркие впечатления. Бесконечные леса и зеленые рощи станут отличным местом для спортивного ориентирования, исторических реконструкций и поисковых игр — детский отдых здесь неизменно веселый и познавательный!

Чтобы каникулы прошли без происшествий и оставили яркие впечатления, необходимы грамотные педагоги. Они должны быть тактичными, разбираться в детской психологии. Профессиональные преподаватели и квалифицированные воспитатели, физкультурные руководители и вожатые сделают активный детский отдых познавательным, развлекательным и, самое главное, безопасным.

Мы понимаем, как сильно родители переживают за своих детей. Уверяем, вам не стоит беспокоиться! С детьми работают опытные педагоги, которые обеспечат каждому ребенку надежную опеку. Под контролем вожатых ребенок быстро вольется в новый коллектив, научится выстраивать отношения с ровесниками, станет более самостоятельным.

Попробуйте вспомнить, как вы сами хотели провести летние каникулы? Скорее всего, в кругу старых и новых друзей! В детском лагере ваш ребенок подружится с огромным количеством ребят и в теплой компании отправится на поиски приключений. Сложно найти лучший вариант для летнего детского отдыха в Подмосковье.

Самый важный показатель «качества» отдыха для детей — это яркие впечатления и приятные воспоминания. Если вы сомневаетесь, куда отправить сына или дочь, обращайтесь к нам! Мы подберем отдых для Вашего ребенка, исходя из его интересов.

Детский клуб «Охотники за Удачей!» — туроператор внутреннего туризма и детского отдыха в Подмосковье. Организация внесена в реестр Ростуризма под № РТО 008600. Гражданская ответственность застрахована компаний ПАО «СК ГАЙДЭ». Организация внесена в реестр Реестр организаций отдыха детей и их оздоровления в Московской области в 2021 году под №57.

Часто задаваемые вопросы о детском лагере

При выборе лагеря ориентируйтесь на возраст ребенка и подходящие вам даты сезонов.

7 — 11 лет — детский креативный лагерь «Вуаля»

12 — 14 лет — квест-лагерь «Тайм»

15 — 17 лет — молодежный проект «911»

Если ребенок любит спорт и активность — лагерь активного отдыха «Кислород» (11 — 15 лет).

Маленький ребенок скорее всего в первые дни будет скучать по маме, по своей кроватке и собачке. Обычно такие ребята днем веселятся вместе со всеми, а перед сном немного тоскуют. Вожатые обязательно уделят внимание и постараются подбодрить. На второй день в лагере уже появляются друзья, мысли о доме отходят на второй план, лагерная жизнь становится интересной и яркой.

Мы очень просим родителей во время звонков, особенно вечерних, не задавать детям вопросы типа: «Ну как ты там, соскучился?», не говорить фразы: «Бабушка без тебя очень скучает, а Мурка ничего не ест». У ребенка новый опыт самостоятельной жизни, не давайте ему повода расклеиться и запроситься домой — к бабушке и к Мурке.

В зависимости от погодных условий. Мы не поведем детей на прогулку в проливной дождь, но мы гуляем и проводим мероприятия на улице при первой же возможности. Летом в хорошую погоду большинство мероприятий проводятся на улице: в беседках, на специально оборудованных площадках. Зимой мы тепло одеваемся, ходим кататься на горках, играем в снежки и т.д. В любом случае, столовая находится в отдельно стоящем здании, поэтому мы в любую погоду выходим на улицу 5 раз в день.

Нет, это исключено. Территория огорожена и охраняется. Вокруг лагеря лес, в котором делать совсем нечего. В начале сезона вожатые разговаривают с детьми на эту тему, объясняют им, что один из законов лагеря «не выходить за территорию без сопровождения вожатых».

Дети в лагере заняты постоянно, в день проходит 3-4 мероприятия.

Если очень хочется, то книжку можно дать, ребенок может почитать её на тихом часе. Но на практике времени для чтения в лагере совсем нет.

У нас встречный вопрос: а зачем? Посмотреть играть в гаджеты можно и дома. В лагерь едут дружить, общаться, ссориться, мириться, участвовать в мероприятиях, занимать первые места, учиться достойно проигрывать. А в этих делах гаджеты не только не помогают, но и мешают. Отсюда наш ответ: нет, нельзя.

Мы его обязательно отпразднуем! Подарим подарок от лагеря, споем песню имениннику, организуем сюрприз… И все это без напоминаний и отдельной оплаты :)))

У директора компании «Вуаля» в Новосибирске высшее педагогическое образование.

Некоторые вожатые также закончили педагогический университет или колледж, кто-то является студентом.

В целом, мы не стремимся к тому, чтобы в лагере работали только выпускники или студенты педагогической специальности. Среди вожатых обязательно должны быть КВН-щики, танцоры, музыканты.

Все вожатые Туроператора «Вуаля» проходят обучение во внутренней школе вожатых, принимают участие в выездных инструктивах в лагерь, а также получают сертификат вожатого установленного образца.

Вожатская команда Туроператора «Вуаля» в целом постоянна, но новые лица появляются практически каждый сезон — мы стремимся привлекать творческих и интересных людей, чтобы детям было чему поучиться и с кого брать пример.

У всех вожатых есть необходимые документы: сертификат вожатого, медицинская книжка с допуском к работе с детьми и справка об отсутствии судимости.

Это зависит от количества детей в лагере. Общее правило 10 + 1, то есть если на сезоне 40 детей, то работают 4 вожатых. Если детей 80, то работает 8 вожатых.

В лагере не проводится организованный родительский день. С ребенком и вожатыми всегда можно связаться по мобильному телефону, указанному в Памятке.

Приезд родителей в лагерь в 2021 году запрещен в любом формате.

Что брать с собой в лагерь. Список вещей для мальчиков и девочек

Бесконечно счастливый детский отдых в любом из лагерей предусматривает стопроцентную безопасность и абсолютный комфорт. Не последнюю роль в этом будет играть грамотная экипировка юного туриста. Список вещей, которые необходимо собрать в дорогу, тщательно продуман профессионалами – каждая мелочь имеет свое значение, поэтому прислушаться к нижеследующим рекомендациям стоит в обязательном порядке. 

Беззаботное лето – при любой погоде

Каким бы ни был прогноз синоптиков на ближайшие две-три недели, внезапные сюрпризы от «небесной канцелярии» не исключены. Лагеря в Крыму и в Подмосковье имеют одну общую особенность – яркое солнце или прохладная морось могут прийти на смену друг другу в любой момент. Ребенок должен быть готов к подобным неожиданностям, дабы ни жара, ни временное похолодание не помешали ему получать удовольствие от общения со сверстниками.

Вполне вероятно, что какие-то вещи не пригодятся, но разумная предосторожность никогда не станет лишней, если вопрос касается детского здоровья. 

Одежда для улицы на случай дождливой или прохладной погоды:
1. Куртка — 1шт.,
2. Дождевик — 1шт., (зонты просьба не давать — были случаи травматизма)
3. Непромокаемая обувь (для прогулок и мероприятий, проводящихся на свежем воздухе) – 1 пара,
5. Свитер, толстовка – 2 шт. и более,
6. Джинсы (брюки, юбки) – 3 шт.

Одежда на каждый день:
1. Футболки – 8 и более шт.,
2. Шорты — 3-4 шт. 
3. Бейсболка (бандана или любой другой головной убор для защиты головы от солнца. «Козырьки» за головной убор не считаются) 1-2 шт., (ОБЯЗАТЕЛЬНО!)
4. Солнечные очки (при желании) – 1 шт.,
5. Рубашки, водолазки — 2-3 шт.,
6. Сменная обувь для корпуса (тапочки) — 1 пара,
7. Летняя обувь для улицы – кроссовки, сандалии, босоножки – 2-3 пары
8. Нарядный комплект одежды для дискотеки и общих мероприятий — 2 шт.

Абсолютно все детские лагеря предполагают наличие специальной спортивной программы: подвижных игр на свежем воздухе или занятий в бассейне, туристических походов или «посиделок» у костра. Для таких мероприятий ребенок должен быть собран особым образом.

Принадлежности для бассейна/пляжа:
1. Купальник/плавки,
2. Резиновая шапочка (обязательно),
3. Полотенце пляжное или коврик для пляжа – 1 шт.,
4. Резиновые тапочки (обязательно),
5. Крепкий пакет или рюкзачок для купальных принадлежностей. 
6. Плавательные круги, нарукавники – если считаете нужным.

Принадлежности для занятий спортом:
1. Спортивный костюм или спортивные штаны + футболка (цвет значения не имеет)
2. Спортивная обувь (кроссовки, кеды) – обязательно

Белье в достаточном количестве и полный набор средств личной гигиены – еще одна важнейшая часть экипировки. Все, что может потребоваться ребенку, стоит положить с разумным запасом.

Нижнее белье:
1. Трусы — от 10 шт.
2. Пижама/ночная рубашка
3. Носки — от 10 пар

Гигиенические принадлежности:
1. Зубная щетка + паста
2. Шампунь + гель для душа
3. Мочалка
4. Носовые платки
5. Банное полотенце
6. Резиновые тапочки для душа (можно те же, что и для бассейна)


Комфортная зима – в тепле и на позитиве

У детского отдыха в течение холодного сезона – своя специфика. Теплые вещи в обязательном порядке нужны для того, чтобы проводить время на воздухе, а сменные – для игр и занятий в помещении. Что именно потребуется ребенку – зависит от конкретного региона, но лучше быть готовым к любым неожиданностям. Выбирая лагеря в Анапе, можно не бояться сибирских морозов, зато внезапная снежная слякоть или холодный дождь в декабре-феврале здесь вполне возможны. 

Уберечь юного туриста от превратностей погоды поможет специальная одежда и обувь – непромокаемая и непродуваемая. Комфорт в помещении обеспечит комплект «домашних» вещей – как повседневных, так и праздничных. Обратите внимание на нижнее белье – оно должно быть уютным и теплым. Что касается гигиенических принадлежностей, то их набор достаточно стандартен и не слишком зависит от времени года.

Одежда для улицы
1. Теплая куртка — 1шт. (лучше 2 шт)
2. Непромокаемая обувь (для прогулок и мероприятий, проводящихся на свежем воздухе) – 1 пара,
3. Шапка, закрывающая уши -1 шт.
4. Шарф -1 шт.
5. Перчатки — 2 пары (Для маленьких лучше варежки на резинке)
6. Непромокаемые штаны – 1 шт.
7. Лыжи, коньки (Если это предусмотрено программой и инфраструктурой лагеря)

Одежда для корпуса
1. Свитер, толстовка – 1-2 шт.
2. Джинсы – 2 шт.
3. Рубашка, водолазка- 2-3 шт.
4. Сменная обувь для корпуса- 1 пара
5. Нарядный комплект одежды для дискотеки и общих мероприятий
6. Карнавальный костюм для встречи Нового Года

Принадлежности для бассейна:
1.Купальник/плавки – 1 шт.
2.Резиновая шапочка (обязательно)
3. Полотенце — 1 шт.
4. Резиновые тапочки (обязательно)
5. Крепкий пакет для принадлежностей для бассейна. 
6. Фен приветствуется

Принадлежности для занятий спортом:
1.Спортивный костюм или спортивные штаны + олимпийка (цвет значения не имеет)
2. Футболка — 2-3 шт.
3. Спортивная обувь (кроссовки, кеды) – 1 пара (обязательно)

Нижнее белье:
1. Трусы — 5-6 шт.
2. Майка — 2-3 шт.
3. Пижама/ночная рубашка (обязательно), лучше байковые.
4. Носки — 5-6 пар.
5. Шерстяные носки — 1-2 пары.

Гигиенические принадлежности:
1. Зубная щетка + паста
2. Шампунь + гель для душа
3. Мочалка
4. Носовые платки — 2 шт.

Личные вещи: фотоаппарат, книга для чтения, любимая настольная игра или игрушка (все это по желанию и на усмотрение семьи и ребенка). 

Отдых в межсезонье (весна/осень) – готовность ко всему!

Сборы ребенка в дорогу весной или осенью имеют свои особенности – запас вещей должен быть таким, дабы предусмотреть любые неожиданности, от внезапного похолодания до резкого потепления. В первую очередь следует обеспечить защиту от сырости и ветра – они могут стать самыми неприятными спутниками межсезонья. 

Одежда для улицы на случай дождливой или прохладной погоды
1. Куртка — 1 шт.
2. Непромокаемая, теплая сезонная обувь – 1 пара
3. Шапка -1 шт.
4. Шарф – 1 шт.
5. Варежки, перчатки -1-2 пары

Одежда на каждый день.
1. Свитер, толстовка – 2-3 шт.,
5. Джинсы (брюки, юбки) – 2 шт.,
6. Сменная обувь для корпуса (тапочки) — 1 пара,
7. Нарядный комплект одежды для дискотеки и общих мероприятий.

Принадлежности для бассейна (при условии его наличия в лагере):
1. Купальник/плавки,
2. Резиновая шапочка (обязательно),
4. Резиновые тапочки (обязательно),
5. Крепкий пакет или рюкзачок для купальных принадлежностей. 

Принадлежности для занятий спортом:
1.Спортивный костюм или спортивные штаны + футболка (цвет значения не имеет)
2. Спортивная обувь (кроссовки, кеды) – обязательно

Нижнее белье:
1. Трусы — 4-5 шт.
2. Пижама/ночная рубашка
3. Носки — 4-5 пар

Гигиенические принадлежности:
1. Зубная щетка + паста
2. Шампунь + гель для душа
3. Мочалка
4. Носовые платки.

Личные вещи: фотоаппарат, книга для чтения, любимая настольная игра или игрушка (все это по желанию и на усмотрение семьи и ребенка). 

Следует учесть еще один важный нюанс. Если для отдыха выбран профильный лагерь (например, легкоатлетический или футбольный), обязательно потребуется дополнительная спортивная экипировка: бутсы, шиповки, специальная форма. Особые потребности могут возникнуть у ребят, отправляющихся на отдых с изобразительно-художественным, языковым, танцевальным или любым другим специфическим уклоном.

А вот список вещей, нежелательных в детском лагере, носит рекомендательный характер – здесь на первый план выходят требования разумности и целесообразности.

НЕ СТОИТ С СОБОЙ БРАТЬ

Дорогих ювелирных украшений, игровых приставок, компьютерных игр, ipod, psp, дорогих мобильных телефонов и фотоаппаратов, и подобных дорогостоящих вещей. Так как администрация лагеря ответственности за данные вещи не несет.

Обратите внимание! Так как дети перемещают вещи сами, лучше всего их сложить в небольшой чемодан, который будет на колесиках.

Желательно на листке бумаге составить полный список вещей и положить его в чемодан, на сам чемодан прицепить бирку, на которой разборчиво написать имя и фамилию ребенка.

Если ребенок заболел в лагере

Ребёнок может заболеть в детском лагере, такое случается. Вопрос, как в таком случае действовать, часто волнует родителей.

Заметив недомогание или жалобы на плохое самочувствие, вожатые отведут ребенка в медблок, а после осмотра врача и уточнения диагноза обязательно позвонят родителям, чтобы принять решение о дальнейших действиях.

Все заболевания очень условно можно разделить на три группы.

Список симптомов возглавляют насморк, больное горло и температура. Скажем сразу, даже при регулярных визитах в медблок лагеря вылечить простуду в лагере сложно, уж очень бурная деятельность вокруг, а обеспечить полный покой и отдых заболевшему ребёнку трудно, да он и сам не готов лежать на кровати, когда рядом ежечасно интересные события. Температура в этом случае является показанием для помещения ребёнка в изолятор (который есть в каждом лагере). Но тут надо понимать, что любой изолятор даже с телевизором это очень скучно. Скорей всего придётся забрать ребёнка домой на пару дней или насовсем.

Растяжения, ушибы и переломы. Жизнь в лагерях активная, спортивная, подвижная. И такие травмы возможны даже при соблюдении всей техники безопасности. После осмотра врача в лагере ребенка, скорей всего, отвезут на рентген в ближайшую больницу и уже там при необходимости наложат гипс или фиксирующую повязку. В нашей практике были дети, которые после наложения гипса тут же просились обратно в лагерь и успешно оставались до окончания сезона.

Инфекционные заболевания. Самые редкие и самые проблемные. Требуют не просто помещения в изолятор, а отдельного бокса в изоляторе. Не смотря на отметку у каждого ребёнка на справке 079-у «контакта по инфекции нет» они все равно случаются. В условиях лагеря не лечатся, а значит ребёнка придётся забрать домой.

Для профилактики простуд в наших детских лагерях Подмосковья вожатые следят, чтобы дети одевались по погоде, а в отсутствии детей – проветривают комнаты. Чтобы избежать травм, достаточное время уделяется инструктажу по технике безопасности. А в борьбе с инфекциями в качестве средства есть только мытьё рук, которое не спасёт от ветрянки.

Заниматься лечением детей вожатые не имеют права. И родителям нужно учитывать, что положив ребенку  лекарства в чемодан, обязательно необходимо известить об этом вожатых на посадке. Хранить лекарства в детских корпусах строго запрещено.

Ответы на другие вопросы вы можете найти

в разделе «Часто задаваемые вопросы»

Детский лагерь в Ленинградской области

В связи с вступлением в силу Распоряжения Комитета по образованию №999 от 09.04.2021 г. меняются даты заездов на каникулярный период «ЛЕТО 2021» с 14 до 21 дней. Предварительный график смен:
1 смена — 01.06.21 — 21.06.21
2 смена — 24.06.21 — 14.07.21
3 смена — 17.07.21 — 06.08.21
4 смена — 09.08.21 — 29.08.21
Информация по размеру компенсации и стоимости путевок будет объявлена дополнительно, после получения официальной информации от ЦОО «Молодежный».

Постановление Правительства Санкт-Петербурга от 13.03.2020 № 121 «О мероприятиях по противодействию распространения в Санкт-Петербурге новой коронавирусной инфекции (COVID-19)»

ТРАНСФЕР

Программы
«ШАГИ К СОВЕРШЕНСТВУ»
— контактный телефон +7 (921) 410 28 15
«КРУГОСВЕТКА» — контактный телефон +7 (911) 941 12 22

x

Уважаемые родители, питание в Лагере «Связист» сбалансировано и достаточно калорийно, чтобы каждый ребенок чувствовал себя бодрым и здоровым. Организм ребенка чувствителен к резкой смене меню, наши врачи и повара ответственно следят за тем, чтобы переход от «домашней» пищи к меню, установленному Роспотребнадзором, происходил плавно, не причиняя «стресс» желудку ребенка. Внезапный возврат к «домашней» пищи в рамках каникулярного меню, может перегрузить желудок! Кроме того, нет уверенности в качестве продуктов, принесенных «со стороны», которыми дети могут делиться друг с другом. За качество же наших продуктов мы ручаемся, что и было подтверждено проверкой Роспотребнадзора.

 

УБЕДИТЕЛЬНАЯ ПРОСЬБА, ВО ИЗБЕЖАНИЕ ОСЛОЖНЕНИЙ, НЕ ПРИВОЗИТЕ С СОБОЙ ЕДУ И НЕ ПЕРЕДАВАЙТЕ ЕЁ ДЕТЯМ!  В ОСОБЕННОСТИ ЭТО КАСАЕТСЯ КИСЛОМОЛОЧНЫХ ПРОДУКТОВ, ФРУКТОВ И ЯГОД! Спасибо за понимание!

!!!НА ТЕРРИТОРИИ ЛАГЕРЯ «СВЯЗИСТ» ЗАПРЕЩЕНО РАЗЖИГАНИЕ ОГНЯ, КОСТРОВ, БАРБЕКЮ И Т.Д.!!!

Чему учит детский лагерь?

Как пребывание в детском лагере может помочь подрастающему ребенку?

 Каким же навыкам может научить детский лагерь?

1. Социальные навыки.Приезжая в детский лагерь, ребенок оказывается в незнакомой ему атмосфере, где существуют свои законы, правила и традиции. Ему предстоит узнать этот мир от начала и до конца. И этот познавательный процесс постоянно будет завязан на общение с другими людьми.По приезду дети разделяются на отряды – команды, которые в течение смены будут жить по тем правилам, которым установят от части они сами, отчасти вожатые.Пребывание в отряде является хорошим вызовом для испытания адаптивных и социальных навыков ребенка. В отряде, как правило, дети разделяются на 4 категории: активные, пассивные, лидер, аутсайдеры. Активисты готовы принимать участия во всех лагерных мероприятиях и открыты к работе в команде. Пассивные, будут все это делать, если им помогут адаптироваться вожатые и убедят, что это интересно. Лидеры сплачивают вокруг себя других ребят и являются помощниками вожатых. Аутсайдеры – это те дети, чьи адаптивные навыки находятся на низком уровне.В течение смены дети часто переходят из одной категории в другую, лидеры устают и просто становятся активными, пассивные к середине смены становятся активными, а аутсайдеров вожатые подтягивают к общей команде, повышая их социальные и адаптивные навыки путем разъяснительных бесед как с глазу на глаз, так и в отряде. Таким образом, все дети попробуют как минимум 2 роли.

2. Коммуникативные навыки. Школа – замкнутая система, где через несколько лет все ребята достаточно друг друга узнают и коммуникация притупляется. В лагере же почти все друг друга не знают, что является хорошей платформой для тренировки коммуникативных навыков – налаживание новых знакомств, приобретение новых друзей, расширение мировоззрения и т.д. Ребенок начинает понимать, в каком большем мире он живет, и сколько еще бывает разных людей, с которыми приходится общаться.

3. Самостоятельность. Одним из важных факторов в детском лагере является то, что рядом нет родителей и, волей-неволей, приходится многие вопросы, которые раньше за ребенка решали родители, решать самому. Вожатый, конечно всегда рядом, но у него помимо отдельного ребенка есть еще от 20-30 человек. Вожатый только устанавливает нормы совместного проживания, а все остальные вопросы ребенок учится решать сам, что, безусловно, развивает его как самостоятельную личность.

4. Творческое мышление. Если вспомнить школу, то мы всегда знали, что если есть вопрос, то на него всегда есть правильный ответ, а все остальные неправильные. В лагере же дела обстоят по-другому. В течение смены детям предлагается множество задач, которые они должны решить – игры по станциям с разнообразными заданиями, капустники, КВН, интеллектуальные игры и многое другое, где нет единого правильного ответа. И ребята вместе с вожатыми пытаются творчески подойти к каждому заданию и решить его по-своему – именно это и является соревновательным моментом в жизни любого лагеря. Это учит детей мыслить более широко, нежели «Да или нет», «Правильно или неправильно».

5. Жизненный опыт. Имея возможность каждый день созерцать множество других людей, которые проживают свою жизнь по-своему, у ребенка есть шанс собрать большую базу данных человеческих отношений, выраженную в опыте. Частыми темами для разговоров становятся вопросы дружбы, ответственности, любви и взаимоотношений между людьми. И, сидя в своих комнатах, ребята постигают этот мир через общение, которого они бывают лишены в буднях города.

6. Иностранные языки. Если вы выбрали лингвистический лагерь, то задачей большинства из них является снятие «Языкового барьера» — это явление, когда ребенок знает, а сказать не может. Во многих школах детей хорошо учат языку, но совсем не учат, что с ним потом делать. «Теория без практики слепа, а практика без теории глупа» в нашей программе, мы как раз даем возможность детям в среде, где не ставят оценки, не говорят, что ты неправ, пообщаться на другом языке, почувствовать, как это бывает здорово и что бояться совершенно нечего.

Таким образом, всего за несколько дней Ваш ребенок привезет огромный багаж знаний, эмоций, впечатлений и воспоминаний. Ваша задача лишь уделить ребенку некоторое время после смены, внимательно слушая, что ему пришлось пережить, это будет являться закрепляющим моментом всего того, что он узнал об этом сложном мире.

Автор статьи: Астанчук Валерий Александрович, генеральный директор  «ХАГЛАР» 

глобальных отчетов Колумбии | В лагерях · Columbia Global Reports

Как Китай построил сеть наблюдения, чтобы задержать более миллиона человек и создать систему контроля, ранее неизвестную в истории человечества.

Жестокая и высокотехнологичная форма колонизации разворачивалась за последнее десятилетие в обширном северо-западном районе Китая Синьцзян, где до полутора миллионов уйгуров, казахов и хуэй исчезли в лагерях строгого режима и связанных с ними заводы.Это крупнейшее интернирование религиозного меньшинства со времен Второй мировой войны.

Даррен Байлер, один из ведущих мировых экспертов по уйгурскому обществу и слежке со стороны Китая, опирается на десятилетние исследования региона, изучая тысячи правительственных документов и проводя многочасовые интервью как с заключенными, так и с работниками лагерей. Байлер рассказывает истории таких людей, как студентка американского колледжа Вера, полицейский подрядчик Баймурат, инструктор лагеря Кельбинур, казахский фермер Адильбек и водитель грузовика Эрбакыт, которые показывают, как сложная сеть слежения за лицом, распознавания голоса и технологий отслеживания смартфонов, построенная частными лицами. корпорации, позволили властям вносить мусульман в черный список за «предварительные преступления», которые иногда заключаются только в том, что они установили приложения для социальных сетей.В их рассказах рассказывается о процессе наблюдения за огромной жизнью и побуждают Байлера исследовать, как технологические инструменты, создаваемые в разных местах от Сиэтла до Пекина, адаптируются для создания форм несвободы для уязвимых людей во всем мире.


Прочитать письмо Николаса Леманна читателю

  • ISBN: 97817359
  • Цена: $ 15.99
  • ISBN электронной книги: 97817356
  • В продаже: 12 октября 2021 г.
  • Страниц: 159

Похвала

« В лагерях » короткое, удобочитаемое и понравится всем, кто интересуется насилием и социальной справедливостью.» Лос-Анджелес Обзор книг

«[] интимный, мрачный и осуждающий рассказ». Файнэншл Таймс

«Голоса задержанных просачиваются сквозь страницы новой книги Даррена Байлера». Экономист

«Даррен Байлер раскрыл эту поистине леденящую кровь историю о методах, которые китайское государство использует для строительства города, который по сути является тюрьмой … Это действительно важная работа». — Крис Хейс из MSNBC

«Лучший краткий путеводитель по антиутопии Синьцзяна в ее нынешнем виде. В лагерях «» — это хорошо читаемая серия личных историй и виньеток от реальных людей, показывающих, как китайское государство использует технологии и свои огромные возможности для проведения жестокой и безжалостной политики социальной инженерии ». — Джереми Голдкорн, SupChina

«В этой важной работе Байлер, эксперт по уйгурской культуре, чьи исследования сыграли важную роль в выявлении лагерей Синьцзяна, излагает случай с особым акцентом на использовании технологий — распознавания лиц и голоса, смартфонов в качестве устройств слежения и наблюдения — как инструмент контроля…. Жесткое, но жизненно важное чтение ». —Алек Эш, The Wire China

«Обогащенный упорными репортажами автора и глубоким сочувствием к жертвам, этот авторитетный отчет о реальной антиутопии». Издатели еженедельно

«Страшное обвинение в направлении глобального капитализма и его неспособности отреагировать на этическую пустошь, продвигаемую китайским государством». Меконг Обзор

«[Байлер] предлагает более пугающие доказательства существования« умных »лагерей на северо-западе Китая, предназначенных для ограничения, наказания и, в конечном итоге, истребления коренного населения…. Книга, полная ужасающих разоблачений систематической несправедливости в Китае и тревожного вмешательства его иностранных пособников ». Kirkus Отзывы

«В то время как структурный расизм в контексте колониализма китайских поселенцев в Синьцзяне вызывает аналогичный расизм в разных частях мира, Байлер документирует и анализирует, как новая, оцифрованная рациализация мусульманских меньшинств Китая -« автоматическая рациализация »в обширной системе интернирования лагеря — подняли значение дегуманизации на совершенно другой уровень.Суровая и разрушительная, но в то же время полная чутких подробностей по отношению к жертвам, эта книга обязательна к прочтению всем, кто интересуется расовой справедливостью во всем мире. Книга Байлера показывает нам, что это не только реальность Китая, но и глобальная реальность, в которой насилие одного колониального режима нельзя отделить от глобального соучастия ».
— Шу-мэй Ши , президент Американской ассоциации сравнительной литературы, и Эдвард В. Саид, профессор сравнительной литературы, Калифорнийский университет в Лос-Анджелесе

«Хотя центральным вкладом в книгу являются интервью с уйгурами, пострадавшими от состояния безопасности Синьцзяна, Байлер тщательно подчеркивает основополагающую роль, которую компании Кремниевой долины, особенно Microsoft, сыграли в ее создании.
— Джек Поулсон , исполнительный директор отдела технического расследования

« В лагерях » предлагает срочное и глубоко гуманное вмешательство в дискурс, часто омраченный национализмом и синофобией. Представляя непоколебимую картину исламофобских нарушений прав человека, совершаемых в отношении мусульманского населения в Синьцзяне китайским государством, Байлер подчеркивает, каким образом эти практики основываются на знакомой колониальной логике поселенцев, которая работает для конструирования расистализированных « других », против которых эксплуатируют и причиняют вред. делается допустимым.
— Мередит Уиттакер , Миндеро, профессор-исследователь Нью-Йоркского университета и директор факультета Института AI Now

«Это правда, независимо от того, насколько китайское правительство это отрицает — в этой богато собранной книге Даррен Байлер описывает не только то, как членов мусульманских этнических групп в Китае бросают в лагеря перевоспитания только за то, что они исповедуют свою религию, но и как те, кто находится за пределами лагерей, лишены свободы из-за сети электронного и человеческого наблюдения. Построенная на основе реальных личных историй, книга представляет собой захватывающий — и устрашающий — отчет об одном из самых ужасных нарушений прав человека, совершаемых сегодня в мире. — Эндрю Дж. Натан , класс 1919 г. Профессор политологии Колумбийского университета

«Краткая книга Байлера — это жизненно важно для чтения, потому что она ставит на передний план переживания людей, содержащихся в лагерях, истории, которые пересекаются и объединяются в грубый портрет систематической жестокости и бесчеловечного образа жизни». — Ник Холдсток , автор книги Забытые люди Китая: Синьцзян, террор и китайское государство

«Справедливо ли, что сочетание« китайского правительства »и« слежки »стало современным условным обозначением зверства технологически испорченного бесчеловечного авторитаризма? Смелая и тщательно проработанная книга Даррена Байлера В лагерях представляет такой пугающий отчет, даже исторически информированный, циничные читатели будут шокированы масштабом, интенсивностью и душераздирающей жестокостью систем контроля, которые он изображает. кропотливые детали, принятые в Синьцзяне, но забытые остальным миром. — Эван Селинджер , профессор философии, Рочестерский технологический институт

Об авторе

Даррен Байлер — доцент международных исследований в Университете Саймона Фрейзера в Ванкувере, Британская Колумбия, и автор готовящейся к выходу книги « Террористический капитализм: уйгурское владение и мужественность в китайском городе ». Он ведет регулярную колонку для SupChina, его работы публиковались в The Guardian , Foreign Policy , Noema Magazine , Prospect M agazine , Guernica , ChinaFile , а также во многих академических журналах. .Он получил докторскую степень в области антропологии в Вашингтонском университете. @dtbyler

Выпуски из лагеря / Жизнь в лагере / История / Освенцим-Биркенау

В первые годы существования концентрационных лагерей в Германии количество освобожденных заключенных было высоким — обычно у них был шанс покинуть лагерь через три месяца или самое большее через год. Положения действующих правил лагеря предусматривали периодическую оценку поведения заключенных.Те, кто хотел работать и якобы в принципе принимали политическую политику национал-социалистического государства, получали квалификацию к первой категории. Заключенные, у которых наблюдалось некоторое улучшение, но, тем не менее, требовалась ресоциализация, относились ко второй категории. Между тем, к третьей категории обычно относили лиц, явно враждебно настроенных по отношению к режиму (например, коммунистических лидеров).

С началом Второй мировой войны ранее принятые критерии выпуска были значительно ужесточены.В 1940 году освобождение евреев было приостановлено и в некоторой степени ограничено для других политических заключенных, чье дальнейшее пребывание в лагере из-за их особой профессиональной квалификации было сочтено властями СС целесообразным. В связи со значительным увеличением количества заявлений об освобождении из оккупированных Польши и Чехии в 1941 году процедура была повторно ужесточена, а с осени 1942 года она была практически полностью прекращена.

Сохранившиеся документы немецкой администрации лагеря Освенцим показывают, что в общей сложности было освобождено около 1600 польских политических заключенных, более 200 чехов и несколько заключенных других национальностей, включая немцев и голландцев.Также было освобождено около 9000 поляков, так называемых образовательных заключенных ( Erziehungshäftlinge, ): около 7500 мужчин-заключенных и до 1200 женщин-заключенных этой категории, которых немцы заключили в лагерь на два или три месяца.

Наибольшее количество заключенных, освобожденных из концлагеря Освенцим с поздней осени 1940 года до конца лета 1942 года. Например: из 728 человек, доставленных в Освенцим в первом транспорте из Тарнова 14 июня 1940 года, более 70 были освобождены — до тех пор, пока весна 1942 года.331 человек был освобожден из прибывших в 1940 году варшавских транспортов (более 3600 депортированных), тогда как только 57 человек (из более чем 3200 депортированных) были освобождены из транспортов, прибывших в 1941 году.

Число заключенных, освобожденных из Освенцима, снова увеличилось с 1944 года, но в основном это были немецкие преступники (около 200), которые были завербованы в печально известные отряды СС Дирлевангер.

В этот период СС также освободили из Силезии поляков, которые были отправлены в лагерь в основном за участие в патриотических организациях.Однако в конце войны они начали опасаться, что как свидетели преступлений, совершенных в Освенциме, они будут застрелены эсэсовцами до прибытия Советской армии. Следовательно, некоторые решили подписать фолькслист, который предусматривал немедленный призыв в немецкую армию сразу после выхода из лагеря.

Процедуры

Формально заявление об освобождении должно быть подано полицейским постом (гестапо или уголовным подразделением), которое направило заключенного в лагерь.Там он должен был быть рассмотрен сотрудниками политотдела и подвергнут надлежащей оценке. Затем он пересылается в штаб-квартиру гестапо в Берлине, где, наряду с оценкой действительности заявления, центральная администрация концентрационных лагерей {инспекция, а затем офисная группа D в WVHA (Главное экономическое и административное управление СС) в Ораниенбурге} его рассматривало Главное управление безопасности Рейха. Именно там было принято окончательное решение об освобождении, которое затем было отправлено обратной почтой в KL Освенцим.Однако на практике, согласно сохранившемуся фрагментарному реестру корреспонденции Политического управления, количество таких заявлений, направленных непосредственно полицией и судебными властями в лагерь, было небольшим.

Таким образом, вероятно, что большинство случаев освобождения заключенных должно быть связано с усилиями их семей, которые посредством взяток пытались повлиять на следственных сотрудников полиции, чтобы они дали положительное заключение по конкретному делу.Так было с театральным директором Леоном Шиллером, сестра которого продала фамильные драгоценности, чтобы «выкупить» его из лагеря. Другим средством было подкупить или умолять работодателя осужденного заступиться от его имени перед властями Германии, подчеркивая, например, его полезность как рабочего или специалиста. В случае с Владиславом Бартошевским помощь обещала коллега его матери по работе, а его отец вмешался через Польский Красный Крест.

Если эти методы не помогли, родственники заключенных также писали письма в канцелярию фюрера, генерал-губернатора Франка или другим нацистским сановникам с просьбой о помиловании и благоприятном рассмотрении петиции.Значительное количество этих писем побудило Главное управление безопасности Рейха в июне 1941 года издать директивы, в соответствии с которыми отныне освобождение из сосредоточения могло быть возможно только при появлении новых версий в расследовании или других соответствующих обстоятельствах, например, идентификации немецких предков. заключенные. На практике, однако, даже плохо обоснованные запросы имели большое значение для попыток вывести заключенных из Освенцима, потому что так или иначе это приводило к инициированию соответствующих бюрократических процедур.Однако, если никого извне не интересовала судьба того или иного заключенного, у него было гораздо меньше шансов на освобождение.

На небольшое количество освобожденных из лагеря также повлиял ряд других факторов. В послевоенных показаниях эсэсовцев были мотивы жестокости главы политического отдела Освенцима Максимилиана Грабнера, который часто с большим удовлетворением относил заявления об освобождении ко второй категории, то есть их отклонение.Как выяснилось, нехватка рабочей силы в Освенциме была в этом отношении гораздо более важной; Освобождение в более крупном масштабе может означать значительное сокращение числа заключенных, необходимых для работы.

Напротив, решения об освобождении не были приняты по существенным причинам. Известно, например, что среди поляков, депортированных из Варшавы в конце лета 1940 года в лагерь, около 2/3 были мужчинами, арестованными во время уличных облав, т. Е. Никоим образом не «политически» причастными, в то время как остальные были арестованными полицией узниками Павяка.Можно было бы предположить, что количество релизов людей, принадлежащих к первой из этих групп, должно быть значительно выше. Между тем, как свидетельствуют сохранившиеся документы, процент освобождения лиц из этих транспортных средств был — вне зависимости от причин ареста — примерно одинаковым. Таким образом, кажется, что небольшая группа заключенных была последовательно освобождена в начальный период существования лагеря, но их было столько, сколько соответствовало формальным требованиям существующих довоенных правил.

Эсэсовцы никогда никого не отпускали за высокую работоспособность. Известны лишь единичные случаи освобождения заключенных — специалистов редких и полезных профессиональных навыков, которые, однако, сразу же после этого были насильно трудоустроены в лагерные учреждения или предприятия СС. В отличие от иногда высказываемых мнений, информаторов не отпускали — в награду за донос. Хотя в политотделе действовали «шпионы», ни о каких случаях их освобождения неизвестно; такой человек мог только пользоваться определенными привилегиями, быть назначенным в хорошую рабочую группу или ночевать в блоке для немецких функционеров.Офицеры лагерного гестапо действовали в этом отношении прагматично, так как хотели, чтобы такие люди оставались в лагере как полезные, проверенные агенты.

В целом непоследовательная или даже хаотичная политика лагерных властей подтверждается частыми случаями освобождения заключенных, которых по понятным причинам можно было считать врагами Третьего рейха. Например, довольно большая группа офицеров Польской армии была освобождена из Освенцима по соглашению с капитаном Голгофы Витольдом Пилецким. Среди них был один из его ближайших соратников — лейтенант.Полковник Владислав Сурмацкий, начальник штаба Секретной польской армии, и капитаны Фердинанд Тройницкий и Александр Велополски, через которых Пилецкий разослал первый отчет из лагеря с описанием условий, преобладающих в Освенциме. Освободился и известный авиаконструктор Антони Кочян, который впоследствии участвовал в производстве оружия для подполья и сыграл большую роль в раскрытии секретов немецких ракет Фау-2.

Выпуск

Часто заключенных не уведомляют заранее об их освобождении.Когда в апреле 1941 года Владислава Бартошевского вызвали из толпы заключенных во время утренней переклички, он подумал, что его собираются застрелить. Вместо того, чтобы идти на работу, их отправили в карантинный блок, где они обычно находились до четырех недель. Противопоказанием к выпуску было плохое самочувствие. Через некоторое время заключенных доставляли в комитет по здравоохранению, и если у них появлялись какие-либо признаки серьезного заболевания, недоедания или видимые признаки побоев, им приходилось оставаться в лагере до тех пор, пока их внешний вид не улучшился.

В день освобождения заключенных вызвали в кабинет политотдела. В офисе они должны были подписать обязательство не вести враждебные действия против Рейха и заявление о том, что они не понесли никакого вреда и не будут требовать никаких претензий на пребывание в лагере. Им также пришлось молчать о том, что они видели в Освенциме. Затем они получили гражданскую одежду со склада и сопровождались охраной на вокзал. Эсэсовец купил для освобожденных заключенных билеты на поезд из их депозитов и пробыл с ними на платформе до отправления поезда.

Освободившийся заключенный должен был немедленно явиться на место работы. Ему также приходилось каждые несколько дней явиться в полицейский участок. Через какое-то время, если он не вызвал никаких оснований для подозрений, немцы прекратили наблюдение.

Лагерь | Лагерь

Представьте себе это. Вы хотите остановиться в самом центре Бенда, штат Орегон, с легким доступом к лучшим достопримечательностям города, ресторанам и развлечениям. Вы также ищете незабываемые впечатления от кемпинга — будь то парковка вашего трейлера для отдыха в The Camp, расположенный среди деревьев, но в центре города, или остановка в отреставрированном винтажном трейлере, что делает все немного проще и менее сложно на вашем кемпинге.Что бы это ни было — приключения не трудно найти, когда позвонишь на домашнюю базу лагеря. Благодаря большому количеству площадок для автофургонов, отреставрированным старинным трейлерам и крошечным коттеджам в аренду, у нас есть то, что вы ищете. В старейшем парке автодомов Бенда все о приключениях и воспоминаниях, которые вы унесете домой. Испытайте лагерь.

Восстановленные старинные трейлеры
Каждый из наших восстановленных старинных трейлеров был разработан с уникальной тематикой и ощущением во всем. Нравится современная жизнь? Останься в коттедже.Больше любите искусство? Вы выкопаете Дрейпера. Благодаря нашей аренде вы легко сможете исследовать свой пункт назначения и вернуться в то место, которое вам нравится. Наслаждайтесь всеми удобствами традиционного дома в уникальной и расслабляющей обстановке.

RV Park
Вот где наши корни уходят глубоко. Наш парк автодомов находится там, где в 1950-х годах открылся один из первых парков автодомов Бенда. В то время это было на окраине города. Затем город рос, и он безупречно вырос вокруг нас. Люди решили жить здесь постоянно, хорошее расположение у нас.Наша новая модель и бренд создали новую возможность предоставить красивое и гостеприимное сообщество, совершенно новые утилиты и лучшие планшеты для всех, кто приезжает, чтобы испытать Bend на своих условиях. О, и мы упоминали, что наши взгляды убийственны? Посмотрите на гору Холостяк и сестер во всей их красе прямо из вашего автофургона.

Наша вытяжка
Bend известна как городская и открытая игровая площадка Орегона. Место, где вы можете подняться на свою любимую гору Орегона, поплавать на нетронутом озере и попробовать самое хмелевое пиво.Мы очень гордимся своим районом. Отель Camp расположен всего в нескольких минутах от Downtown Bend, Old Mill и нескольких лучших ресторанов и пивоварен в районе. А если вам нравится отдых (мы предполагаем, что это так, если вы едете в Бенд), все это рядом. От Каскадных озер до горы Холостяк и Смит-Рок — в The Camp все рядом с домом.

Готовы к приключениям в Бенд? Забронируйте аренду или место для автофургона в The Camp сегодня.

Жизнь в лагере / История / Освенцим-Биркенау

Условия проживания

Один из Освенцима I …

Фрагмент …

Концентрационный лагерь Освенцим открылся в бывших казармах польской армии в июне 1940 года. Были адаптированы 20 кирпичных зданий, из которых 6 двухэтажных и 14 одноэтажных. В конце 1940 года заключенные начали надстраивать к одноэтажным домам вторые этажи.Весной следующего года началось возведение 8 новых блоков. Работы были завершены в первой половине 1942 года. В результате получился комплекс из 28 двухэтажных блоков, подавляющее большинство из которых использовалось для содержания заключенных. Как правило, наверху было две большие комнаты, а внизу несколько комнат поменьше. Блоки были спроектированы так, чтобы содержать около 700 заключенных каждый после добавления вторых этажей, но на практике они вмещали до 1200 человек.

В течение первых нескольких месяцев в комнатах заключенных не было ни кроватей, ни какой-либо другой мебели.Заключенные спали на лежащих на полу матрасах, набитых соломой. Утром после подъема они сложили матрасы в углу комнаты. Комнаты были настолько переполнены, что заключенные могли спать только на боку, в три ряда. С февраля 1941 года в комнатах постепенно стали появляться трехъярусные нары. Теоретически рассчитанные на трех заключенных, на самом деле вмещали больше. Помимо кроватей, мебель в каждом блоке включала дюжину или более деревянных шкафов, несколько столов и несколько табуретов.Отопление обеспечивали изразцовые печи на угле.

В первые месяцы заключенные набирали воду из двух колодцев и облегчались во временном туалете на открытом воздухе. После перестройки лагеря в каждом здании были туалеты, обычно на первом этаже, с 22 туалетами, писсуарами и умывальниками со сливными лотками и 42 кранами, установленными над ними. Тот факт, что заключенные наверху и внизу должны были пользоваться одним туалетом, означал, что доступ был строго ограничен.

Во второй части лагеря Биркенау размещались заключенные в бараках двух типов, кирпичных и деревянных. Кирпичные бараки стояли в самой старой части лагеря, известной как сектор БИ, строительство которого началось осенью 1941 года. Внутри каждой из них было 60 трехъярусных кирпичных перегородок, что в общей сложности составляло 180 спальных мест, именуемых как « букс », рассчитанный на размещение 4 заключенных. Таким образом, СС предусматривала вместимость более 700 заключенных в одном блоке. Поначалу в зданиях были земляные полы.Со временем они были покрыты слоем плоских кирпичей или тонким слоем заливного бетона. Зимой бараки не отапливались. Две железные печи действительно были установлены, но их было недостаточно для обогрева всего помещения. В бараках не было и санузлов. Только в 1944 году раковины и туалеты были установлены на небольшой площади внутри каждого блока. Поначалу не было и электрического освещения.

Деревянные бараки конюшенного типа были установлены в сегменте BI, и прежде всего в сегментах BII и BIII.В этих бараках не было окон. Вместо этого с обеих сторон наверху был ряд световых люков. Дымоход, отапливающий зимой внутреннее пространство, проходил почти по всей длине барака. Интерьер был разделен на 18 стойл, изначально рассчитанных на 52 лошади. Две ближайшие к двери стойла были зарезервированы для заключенных, а контейнеры для экскрементов стояли в двух стойлах в дальнем конце. В других стойлах были установлены трехъярусные деревянные кровати или трехъярусные деревянные нары, рассчитанные на размещение 15 заключенных, общей вместимостью более 400 заключенных в бараке.

В кирпичных блоках заключенные спали на соломе, разбросанной на досках буксов ; бумажные матрасы, набитые так называемой «древесной шерстью», размещались на кроватях или нарах в деревянных бараках.

Количество заключенных, которые должны были содержаться в бараках, следует рассматривать только как отправную точку, поскольку фактическое количество часто было намного выше. Он варьировался в зависимости от размера и количества транспортов, прибывающих в любой момент времени.

В течение первого года или около того вода в секторе BI была доступна только в кухонных бараках, и заключенные не имели доступа к ней.Не имея возможности помыться, они ходили грязными. Им приходилось выполнять свои телесные функции в незащищенных за пределами уборных. Бараки часто были сырыми, а вши и крысы были огромной проблемой для заключенных. Поэтому неудивительно, что часто возникали эпидемии заразных болезней. Санитарные условия несколько улучшились в 1943 году, когда каждая часть лагеря была оборудована баней и оборудованием для дезинфекции одежды и белья. Тем не менее, вместимость этих помещений пропорциональна количеству заключенных ограничивала возможности их использования.В секторе BI, например, было 4 барака с раковинами для мытья (90 кранов на казарму), 4 барака для туалетов (канализационная труба с бетонной крышкой, в которой было 58 отверстий для туалетов) и 2 барака с туалетами и раковинами — для сектор, содержащий 62 барака с заключенными. У заключенных также были ограниченные возможности для купания. Кроме того, перед этим им приходилось раздеваться в собственном бараке и, независимо от погоды, ходить голыми в баню. Для многих заключенных это привело к болезни и смерти.

Заксенхаузен: условия в лагере

Главный лагерь в Заксенхаузене состоял из перекрестка, около 50 бараков для заключенных, а также бараков, которые служили умывальником, кухней, лазаретом, несколькими складскими помещениями, офисами и мастерскими. Среди других построек комплекса — тюрьма, крематорий, газовая камера (построенная в 1943 году) и морги. Главный лагерь был окружен каменной стеной высотой более восьми футов, внутри которой находился забор из наэлектризованной проволоки.По периметру было девять сторожевых вышек.

В первые годы существования лагеря продовольственные пайки были скудными, но достаточными для выживания большинства заключенных, за исключением, пожалуй, тех, кто был в наказании, которым персонал лагеря выдавал меньшие пайки. Ситуация изменилась в 1938 году, когда власти привозили в Заксенхаузен все больше заключенных, а количество и качество еды, выделяемой каждому заключенному, уменьшались. К зиме 1939-1940 годов заключенные начали голодать от недоедания.

Санитарные условия в лагере с самого начала были примитивными, но после начала войны ухудшились. В последние месяцы перед окончанием войны смертность росла невероятными темпами. Многие заключенные умрут в Заксенхаузене из-за истощения, голода, переохлаждения, жестокого обращения и отсутствия медицинской помощи.

В апреле 1941 года комиссия врачей СС провела «отбор» среди заключенных в Заксенхаузене. В течение следующих трех месяцев комиссия приказала убивать заключенных, слишком больных или слабых для работы, а также заключенных с ограниченными возможностями в рамках операции 14f13, которая расширила так называемую программу эвтаназии на концентрационные лагеря.

В июне 1941 года власти лагеря перевезли 269 заключенных, отобранных в соответствии с критериями 14f13, в Санненштайн, санаторий, оборудованный газовой камерой, служивший центром смерти для людей с ограниченными возможностями, проживающих в учреждениях. Немецкие медицинские работники отравили этих заключенных газом в Зонненштайне. В октябре 1942 года руководство лагеря провело дальнейший отбор заключенных, которых они сочли непригодными для работы, и доставили их в концлагерь Дахау. В 1944 году руководство лагеря отправило «непригодных» заключенных в концлагерь Берген-Бельзен.

Немецкие ученые и медики проводили медицинские эксперименты над заключенными в Заксенхаузене. Врачи СС провели около 40 различных типов экспериментов, включая стерилизацию, кастрацию, эксперименты с гепатитом, введение инфекционного материала в разрезы мышц и тестирование воздействия цианида калия, фосфора и других токсинов на человеческий организм. Многие заключенные умерли в результате таких экспериментов. Многие из тех, кто выжил, будут иметь серьезные проблемы со здоровьем или уродства на всю оставшуюся жизнь.Неизвестно, сколько заключенных врачи СС подвергали таким экспериментам, но по состоянию на май 1941 года врачи СС уже кастрировали или стерилизовали 107 заключенных в Заксенхаузене.

Руководство лагеря также напрямую убивало заключенных в Заксенхаузене. Стрельба была предпочтительным методом властей лагеря, но в лагере также была виселица в зоне переклички для повешения и была оборудована газовая камера, используемая для убийства небольших групп заключенных. Все типы заключенных, в том числе евреи, были среди тех, кого убивали в разное время во время работы лагеря.

— [credit = df0f5142-fcc9-4138-92fd-2f5c963a9568]

Власти СС заставляли заключенных выполнять каторжные работы. Перед началом войны руководство лагеря направило рабочие отряды для заключенных в основном на строительные и промышленные объекты в окрестностях лагеря. Летом 1938 года СС основали компанию по производству кирпича German Earth and Stone Works, Ltd. (Deutsche Erd- und Steinwerke (DESt)) и заставили заключенных начать строительство на участке под названием Klinkerwerk (кирпичный завод) в соседнем городе Лехниц.Персонал лагеря отправлял 1500 заключенных в Клинкерверк и обратно каждый день, пока в 1941 году власти лагеря не решили превратить Клинкерверк в дополнительный лагерь Заксенхаузена и разместить заключенных на месте. Во время войны принудительный труд узников концлагерей приобретал все большее значение в немецком оружейном производстве.

В результате система лагерей Заксенхаузен расширилась и теперь включает более 40 сублагерей, сосредоточенных в основном вокруг военной промышленности в районе Большого Берлина на севере Германии.По состоянию на середину января 1945 года в лагерном комплексе Заксенхаузен находилось более 65 000 заключенных, в том числе более 13 000 женщин.

Авторы): Мемориальный музей Холокоста США, Вашингтон, округ Колумбия

Duke University Press — Полная жизнь людей в лагере

« Полная жизнь людей в лагере — это просто экстраординарная, провокационная, сложная и блестящая работа.Предлагая смелое теоретизирование современности через двойные формы насилия современности — колониализм и лагерь, — Рудольф Мразек написал, пожалуй, лучшую книгу, которую я прочитал за это десятилетие ». — Розалинд К. Моррис, профессор антропологии Колумбийского университета

Полная жизнь людей в лагере — это потрясающий коллаж, составленный из свидетельских показаний, административных инструкций, философских размышлений и поэтических озарений. Сопоставляя истории двух «образцовых лагерей» — Бовена Дигоэля и Терезиенштадта, — Рудольф Мразек исследует сенсорные, материальные, экспериментальные и пространственные аспекты лагерей для интернированных двадцатого века.Это «самое подробное описание» лагерной жизни, которое когда-либо появлялось в печати, дающее ценную информацию о вездесущей особенности современности ». — Ирис Рахамимов, Тель-Авивский университет

«Сильной стороной этого произведения является его акцент на изображении жизни людей в лагере, как они жили. Мразек проводит своего читателя через повседневную деятельность лагерей, затрагивая театр, музыку, учебу — даже географию лагерей в их блочные меры … Мразек предоставил средства для разработки совершенно нового анализа истории концентрационных лагерей.»- Бренда Меленди, International Social Science Review

«Эта книга предлагает срочное напоминание, и ее замечательный диапазон взаимодействия с мыслителями — от Левинаса до Исаака Башевиса Зингера — придает ей энергию живого разговора. Эта работа является полезным вмешательством в исследования холокоста и геноцида, эта работа должна быть включена в курсы об империи и колонизации в целом … плюс главы могли бы послужить продуктивным дополнением к ряду классных бесед ». — Спенсер Дью, Религия и право

«Этой книгой Мразек предлагает читателям богатую и сложную картину, которая значительно расширяет существующие знания о концентрационных лагерях прошлого века.. . . Этот том, основанный на тщательных исследованиях и ясном стиле письма автора, представляет собой интересное чтение. Рекомендуемые. Студенты старших курсов через факультеты »- К. Э. Ван, Choice

границ | Путь цАМФ как терапевтическая мишень при аутоиммунных и воспалительных заболеваниях

Введение

Клетки должны уметь воспринимать и интегрировать бесчисленные внеклеточные и внутриклеточные сигналы и адаптировать свои клеточные функции. Вторичные мессенджеры служат в качестве инициирующих компонентов каскадов внутриклеточной передачи сигналов, которые передают сигналы клеточными мессенджерами, которые зависят от внеклеточных сигнальных молекул (1).Таким образом, вторые посланники служат для значительного усиления первоначального первого сигнала. Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) был первым обнаруженным внутриклеточным вторичным мессенджером действия внеклеточного лиганда (2). В иммунной системе цАМФ регулирует провоспалительную и противовоспалительную активность: препараты, повышающие внутриклеточные уровни цАМФ, снижают выработку провоспалительных медиаторов и увеличивают выработку противовоспалительных факторов в многочисленных иммунных клетках. Этот обзор направлен на то, чтобы пролить свет на различные процессы, на которые влияет цАМФ в иммунной системе, в отношении вариантов лечения заболеваний.

Путь цАМФ

Циклический аденозинмонофосфат, идентифицированный в 1957 г. (2) как первый внутриклеточный вторичный мессенджер действия внеклеточного лиганда, теперь признан универсальным регулятором метаболизма и экспрессии генов во всех формах жизни (3). Семейство ферментов, называемых аденилатциклазами (AC), катализирует образование цАМФ из АТФ. У позвоночных AC включают девять мембраносвязанных изоформ и одну растворимую изоформу (4). AC различаются по распределению и экспрессии в процессе развития, и их регуляция сложна и специфична для изоферментов.В дополнение к экспрессии и активности AC гомеостаз цАМФ регулируется суперсемейством фосфодиэстераз (PDE), которые разрушают внутриклеточные циклические нуклеотиды. PDE включает более 100 вариантов ферментов, разделенных на 11 семейств (5) в зависимости от их структуры, специфичности и модуляции циклических нуклеотидов. Некоторые ФДЭ увеличивают свою активность в ответ на цАМФ, а цАМФ стимулирует синтез новой мРНК ФДЭ (6, 7), что приводит к возникновению петли обратной связи между уровнями цАМФ и активностью ФДЭ.Внося свой вклад в сложность пути, некоторые семейства ФДЭ являются строго цАМФ-специфичными (ФДЭ 4, 7 и 8), тогда как другие являются специфичными для циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) (ФДЭ 5, 6 и 9) (8, 9). ). Дополнительные семейства гидролизуют как цАМФ, так и цГМФ (ФДЭ 1, 2, 3, 10 и 11), устанавливая перекрестную регуляцию обоих путей с важными последствиями для применения фармакотерапевтических агентов, направленных на метаболизм циклических нуклеотидов (10, 11).

В качестве второго мессенджера циклический AMP обслуживает несколько нисходящих путей.Наиболее заметно то, что он активирует цАМФ-зависимую протеинкиназу A I (PKA) (12) (см. Рисунок 1). После связывания цАМФ с регуляторными субъединицами PKA диссоциирует на свои регуляторные и каталитические субъединицы, а каталитические субъединицы фосфорилируют специфические остатки Ser и Thr на многочисленных целевых белках, инициируя последовательные сигнальные каскады, особенно в метаболизме питательных веществ (13). Кроме того, цАМФ-активированная ПКА связывает и фосфорилирует цАМФ-чувствительные факторы транскрипции, включая белок, связывающий элемент цАМФ-ответа (CREB), членов семейства белков модулятора цАМФ-чувствительного элемента / индуцибельного раннего репрессора цАМФ (CREM / ICER) (14) , активирующий фактор транскрипции-1 (ATF-1), NFκB и ядерные рецепторы (см. рисунок 1).Фосфорилированные CREB, CREM и ATF-1 взаимодействуют с коактиваторами транскрипции CREB-связывающим белком (CBP) и p300 при связывании с элементами cAMP-ответа (CRE) в генах-мишенях (15). Помимо активации PKA, цАМФ также напрямую модулирует активность белков обмена гуанин-нуклеотидного фактора (GEF) (Epacs) и циклических нуклеотид-управляемых каналов (CNG) (16), которые играют важную роль в клеточных функциях (17, 18). ). Помимо PKA, CREB, CREM и ATF-1 могут фосфорилироваться многими другими киназами, а действие PKA уравновешивается специфическими протеинфосфатазами.

Рисунок 1. цАМФ как регулятор иммунитета . Аденилатциклазы (AC) продуцируют цАМФ из аденозин-трифосфата (АТФ). Высокий уровень цитозольного цАМФ приводит к активации протеинкиназы A (PKA). Стимуляция PKA индуцирует фосфорилирование факторов транскрипции, таких как CREB, ICER / CREM, ATF-1 и CBP, для управления генами, управляемыми лагерем. Фосфодиэстераза 4 (PDE4) снижает внутриклеточные уровни цАМФ и уравновешивает внутриклеточный эффект цАМФ.ATF, цАМФ-зависимый фактор транскрипции; CBP, цАМФ-связывающий белок; CNG, ионный канал, управляемый циклическими нуклеотидами; CREB, белок, связывающий элемент ответа цАМФ; ICER, индуцибельный ранний репрессор цАМФ; P, фосфорилирование.

Базальный цитозольный уровень цАМФ находится в диапазоне низких микрометров (19). В цитозоле цАМФ не распределяется равномерно, а скорее образует субмембранные пространственно дискретные пулы, генерируемые в микродоменах, содержащих AC, PDE рядом с PKA, локализованными белками, заякоренными в A-киназе (AKAP) (20).Специфичность передачи сигналов цАМФ и тонкая и избирательная настройка его различных задач обеспечивается дифференциальной экспрессией различных изоформ и вариантов сплайсинга анаболических, катаболических и сигнальных молекул в различных тканях и типах клеток, а также дифференциальным составом микродоменов цАМФ (21). Хотя различные активности цАМФ могут иметь избыточные, независимые или противоположные эффекты в одной и той же клетке (22), некоторые отдельные мыши с нокаутом AC и PDE и трансгенные мыши (23, 24) демонстрируют специфические фенотипы.В частности, индивидуальный контроль PDE выбирает события, регулируемые циклическими нуклеотидами, путем интеграции в неперекрывающиеся многомолекулярные регуляторные сигнальные комплексы, что указывает на точки интерференции, специфичные для клеток или тканей (25, 26).

В конце концов, важным, часто упускаемым из виду аспектом пути является секреция цАМФ во внеклеточное пространство и его передача через щелевые соединения между клетками (27). В то время как передаваемый цАМФ напрямую влияет на внутриклеточные уровни цАМФ, экскретируемый цАМФ превращается в АМФ и аденозин с помощью связанных с клеточной поверхностью PDE и экто-5′-нуклеотидаз CD39 и CD73.Передавая сигнал через аденозиновые рецепторы A2A и A2B, внеклеточный аденозин стимулирует AC и увеличивает внутриклеточную генерацию цАМФ (28). Нокаут-мыши с нарушенными CD39 и CD73 подчеркнули важность внеклеточного механизма обратной связи цАМФ-аденозин в физиологических процессах (29, 30). В иммунной системе внеклеточный цАМФ может способствовать функции регуляторных Т-клеток (Treg) (31, 32) и, как было показано, способствует дифференцировке моноцитов в дендритные клетки (ДК) (33).

Циклический АМФ в иммунном гомеостазе и патофизиологии

Благодаря своей множественной роли в физиологии клетки цАМФ оказывает широкий модулирующий эффект на множество клеток (см. Рисунок 2).В иммунной системе циклический АМФ регулирует активность как врожденных, так и адаптивных иммунных клеток (34).

Рисунок 2. Влияние цАМФ на иммунные, опухолевые и эпителиальные клетки . Влияние и функция циклического аденозинмонофофата (цАМФ) на Т- и В-лимфоциты, гранулоциты, моноциты, макрофаги, дендритные клетки, эпителиальные клетки и клетки меланомы. LTB4, лейкотриен B4; LTC4, лейкотриен C4.

Моноциты и гранулоциты

Функциональное состояние моноцитов регулирует воспалительную и репаративную фазы воспалительных реакций и, по-видимому, сопровождается изменениями в их внутриклеточных уровнях цАМФ.У мышей в крови циркулируют два основных типа моноцитов: Ly6C high и Ly6C low . Моноциты Ly6C high проявляют провоспалительную активность, тогда как моноциты Ly6C low патрулируют клетки, контролируют целостность ткани и оказывают противовоспалительное действие и активность восстановления тканей (35). Орфанный ядерный рецептор Nr4a1 (Nur77) регулирует экспрессию генов, связанных с воспалением. Воспалительные стимулы подавляют его экспрессию и индуцируют воспалительный фенотип Ly6C high (36, 37).В свою очередь, Nur77 активируется и репрессирует многочисленные воспалительные гены при переходе от воспалительного Ly6C высокого уровня к противовоспалительному Ly6C низкого / отрицательного состояния (38-40). Повышенные уровни цАМФ индуцируют экспрессию Nur77 (41) и, таким образом, способствуют репараторному фенотипу моноцитов (42). Благодаря этим эффектам на фагоциты повышенные уровни цАМФ влияют на иммунитет миелоидных клеток против патогенов и паразитов (43–45), а также могут влиять на дифференцировку инфильтрирующих опухоль миелоидных супрессорных клеток (MDSC) путем подавления продукции TNF-α.Что касается последнего, то было показано, что активация CREB повышает экспрессию miR-9, что способствует дифференцировке так называемых MDSC со значительно усиленной иммуносупрессивной функцией (46).

В целом, повышенный уровень цАМФ, по-видимому, обычно ослабляет воспалительные функции моноцитов (47–50). Интересно, что бактерии и грибы воспользовались этим эффектом в ходе эволюции. Захват патогенов и запрограммированное разрушение являются одними из наиболее важных действий клеток врожденного иммунитета для предотвращения проникновения в ткани и распространения патогенов.Некоторые микробактерии и грибы эволюционировали, чтобы захватить ось цАМФ хозяина, вводя микробные аденилил- и гуанилилциклазы (51) и отравляя клетку-хозяина предварительно сформированными токсинами цАМФ или аденилатциклазы (52–54). Bordetella pertussis, например, подавляет образование внеклеточной ловушки нейтрофилов (NET) за счет подавления лейкоцитов с супрафизиологическими уровнями внутриклеточного цАМФ (55). Аналогичным образом, цАМФ, производный или индуцированный бактериями, способствует выживанию внутриклеточных бактерий за счет множества действий, включая CREB-зависимую антиапоптотическую передачу сигналов и подавление внутриклеточного уничтожения бактерий в инвазированных моноцитах и ​​макрофагах.

NK Cells

Природные киллеры (NK) способны уничтожать опухолевые клетки и инфицированные вирусом клетки (цитолиз) без предварительной сенсибилизации. В NK-клетках уровни цАМФ регулируют адгезию клеток-мишеней и цитотоксическую функцию. Как фармакологическая репрессия, так и индукция цАМФ ингибируют опосредованный перфорином и опосредованный лигандом CD95 лизис клеток-мишеней (56–60).

Дендритные клетки

Как профессиональные антигенпрезентирующие клетки иммунной системы, ДК обладают уникальной способностью вызывать и регулировать адаптивные иммунные ответы.При ДК циклический АМФ подавляет высвобождение провоспалительных медиаторов (TNF-α, IL-17, IFN-γ) (61) и способствует высвобождению противовоспалительных медиаторов, таких как IL-10 (62). Как функциональное следствие, концентрации цАМФ в ДК регулируют Т-клеточный иммунитет (63). Фармакологическое ингибирование циклического нуклеотида PDE4, который высоко экспрессируется в DC, например, подавляет Th2-поляризационную способность DC (64, 65) и управляет секрецией IL-6 и TGF-бета и последующей индукцией дифференцировки Th27 (66).Таким образом, кажется, что уровни цАМФ по-разному регулируют продукцию цитокинов ДК в ответ на изменения в микроокружении. Помимо пространственно-временной настройки активности ДК, активность цАМФ в ДК зависит от стадии созревания ДК: простагландин E2 (PGE2), ключевой индуктор цАМФ, выполняет стимулирующую функцию для незрелых ДК в периферических тканях (67), но ингибирующая функция зрелых ДК в лимфатических узлах (68).

В- и Т-клетки

Помимо врожденной функции клеток, цАМФ также контролирует многочисленные активности адаптивных иммунных клеток.В адаптивных иммунных клетках цАМФ по существу необходим для индукции антиген-стимулированной активации (69–72), но впоследствии ограничивает активацию за счет негативной регуляции передачи сигналов через B-клеточные и Т-клеточные рецепторы (TCR). В В-клетках он обеспечивает важный сигнал для индукции антиген-стимулированной пролиферации и продукции антител (69, 70, 72). Повышение внутриклеточного цАМФ увеличивает продукцию IgE, способствуя рекомбинации локусов тяжелой цепи Ig и способствуя дифференцировке Th3.В Т-клетках цАМФ участвует в регуляции почти всех функциональных активностей, начиная от периферического поддержания наивных Т-клеток (73) до их активации через TCR (74), приобретения эффекторной функции (75, 76) и памяти (77). . При активации родственных связей цАМФ действует как временный тормозящий сигнал обратной связи, который ограничивает активацию Т-клеток через сигнальный путь цАМФ-PKA-Csk (74). В отличие от временного повышения, постоянно повышенный уровень цАМФ вызывает состояние, подобное анергии (78, 79). Аналогичным образом, анергия сигналов TCR приводит к увеличению внутриклеточных концентраций цАМФ, которые активируют циклин-зависимую киназу (CDK) , ингибитор p27kip1, секвестрируют комплексы циклин D2 – cdk4 и циклин E / cdk2 и предотвращают прохождение через точку ограничения G1 клеточного цикла. (80).Кроме того, уровни цАМФ регулируют приобретение эффекторной функции. Фармакологическое усиление цАМФ путем ингибирования активности ФДЭ, например, предотвращает развитие и функцию цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) (81). Значение цАМФ в приобретении эффекторных функций в Т-клетках также отражается в наблюдении, что мутантные мыши CREB имеют нормальное количество Т-клеток в тимусе, но демонстрируют заметный дефект в пролиферации периферических Т-клеток и продукции ИЛ-2, возникающий из-за клеток G1. остановка цикла и апоптотическая гибель клеток (82).Наиболее заметно, что цАМФ является важным компонентом супрессивного механизма в Treg (83–92). Treg содержат повышенные уровни цитозольного цАМФ, дополнительно повышают уровень их цАМФ при активации и доставляют цАМФ к клеткам-мишеням через щелевые соединения (83, 85). В клетке-мишени цАМФ подавляет пролиферацию и дифференцировку эффекторных функций, частично вмешиваясь в экспрессию генов через ICER (90). Подавление накопления цАМФ в Treg посредством ингибирования аденилатциклазы, применения цАМФ-специфического антагониста или сверхэкспрессии PDE отменяет подавление мышиного и человеческого Treg (83, 84, 86, 91, 93).Напротив, блокада деградации цАМФ путем ингибирования PDE улучшает опосредованное Treg супрессию на модели мышиной астмы (85). Кроме того, нефункциональный Treg у мышей, мутантных по Foxp3, накапливает значительно сниженные уровни цитозольного цАМФ (94).

Повышенное образование цАМФ в Treg является предпосылкой их подавляющей активности (95) (см. Рисунки 3 и 4). Постоянно высокие уровни цАМФ в Treg, по-видимому, вызваны индуцированным Foxp3 снижением экспрессии PDE3B (96) и повышением активности AC9 (87), обусловленным их конститутивным активным состоянием (95).Во время Treg-опосредованного подавления цАМФ передается через щелевые соединения к обычным Т-клеткам (Tcon), где он подавляет продукцию IL-2 и ингибирует пролиферативный ответ (83). Фармакологическое ингибирование образования цАМФ отменяет подавляющую функцию Treg (см. Рисунок 3) (91).

Рисунок 3. Путь цАМФ в Treg и его регуляция с помощью IFN-α . Передача сигналов через рецептор Т-клеток (TCR) приводит к активации аденилатциклаз, что приводит к высоким уровням цАМФ в регуляторных Т-клетках (Treg).цАМФ можно переносить через щелевые соединения в обычные Т-клетки (Tcon), тем самым опосредуя подавляющую активность Treg (A) . Фосфодиэстераза 4 (PDE4), которая может быть активирована путями, связанными с MAP-киназой ERK, снижает количество цАМФ в Treg путем ферментативного расщепления, нарушая регуляторную активность Treg (B) . IFN-α отменяет подавляющую функцию Treg за счет снижения цАМФ, восстанавливая активацию Tcon. Ингибирование пути ERK или PDE4, соответственно, приводит к возобновлению подавляющей способности Treg (C) , обработанного IFN-α.

Рисунок 4. Функция цАМФ во взаимодействии обычных и регуляторных Т-клеток . В отличие от Tcon (синяя линия), Treg (зеленая линия) демонстрирует высокие уровни cAMP (A) . Стимулированный Tcon демонстрирует высокую пролиферацию, тогда как Treg характеризуется низкой пролиферативной способностью [ (B) , левые панели, единичная культура]. Treg эффективно ингибирует пролиферацию Tcon в экспериментах по совместному культивированию путем передачи цАМФ через щелевые соединения с Tcon [ (B) , совместное культивирование].Напротив, IFN-α отменяет подавляющую функцию Treg за счет снижения уровней цАМФ [ (A) , центральная панель], что приводит к восстановлению активации Tcon [ (B) , центрированная панель]. Блокада пути ERK или PDE4, соответственно, увеличивает количество внутриклеточного цАМФ [ (A) , правая панель], возобновляет супрессивную активность Treg [ (B) , правая панель]. Tcon, обычные Т-клетки; Treg, регуляторные Т-клетки.

В этом контексте Bacher et al.показали, что IFN-α, противоопухолевый агент с хорошо известными аутоиммунными побочными эффектами, нарушает иммуносупрессивную активность человеческого CD4 + CD25 + Foxp3 + Treg, отключая повышенную регуляцию цАМФ при активации (92, 97) (см. рисунок 3 и 4). IFN-α-опосредованное ингибирование подавления Treg может быть частично восстановлено фармакологическими ингибиторами, блокирующими активность ERK и PDE / PDE4 с помощью специфических ингибиторов (92, 97) (см. Рисунки 3 и 4). Эти результаты согласуются с наблюдением, что человеческие Т-клетки преимущественно экспрессируют короткие изоформы PDE4B и PDE4D, функционально регулируемые киназой ERK2 MAP (98, 99).Поскольку PDE играют важную роль в IFN-α-опосредованном ингибировании Treg, вмешательство PDE4 со стороны специфических ингибиторов может представлять собой терапевтический вариант для восстановления иммунной регуляции при аутоиммунных заболеваниях, таких как псориаз или красная волчанка, сопровождаемых снижением функции Treg (64, 100).

Помимо своей роли в механизме подавления Treg, цАМФ необходим для генерации и поддержания Treg: чувствительный к цАМФ фактор транскрипции CREB стабилизирует экспрессию FoxP3 и способствует и поддерживает фенотип Treg (101, 102).Treg по существу зависят от IL-2 для их периферического поддержания и подавляющей активности (103, 104), а их количество и активность могут быть терапевтически изменены с помощью низких доз IL-2 и определенных комплексов IL-2 / анти-IL-2 (105, 106) для борьбы с аутоиммунными заболеваниями и воспалениями (107). Интересно, что IL-2 может способствовать увеличению продукции цАМФ в Treg за счет увеличения активности аденилатциклазы AC7 (88). В сочетании с его ролью в контроле фенотипа Treg, его передача через щелевые соединения к и от Treg также, по-видимому, играет роль в жизненном цикле Treg, о чем свидетельствует наблюдение, что количество Treg значительно снижается у мышей с нокаутом коннексина 43 (108). .

Некоторые вирусы предотвращают свое отторжение иммунной системой, вмешиваясь в путь цАМФ в Т-клетках. Поверхностный гликопротеин gp120 ВИЧ-1 вызывает анергию в наивных Т-лимфоцитах (109, 110) и увеличивает уровни цАМФ и супрессивную активность в Treg (86, 111, 112). В свою очередь, репрессия цАМФ восстанавливает функцию противовирусных Т-клеток у пациентов с ВИЧ (113).

Помимо своей роли в иммунной регуляции, Treg берут на себя гомеостатические функции, регулируя метаболическую активность висцерального жира и участвуя в восстановлении тканей.Функционально различные Treg накапливаются в поврежденных скелетных мышцах и способствуют процессам восстановления. Мышечные Treg отчетливо экспрессируют фактор роста амфирегулин, который улучшает восстановление мышц, напрямую воздействуя на сателлитные клетки мышц (114). В соответствии с изложенной ролью цАМФ в функции Treg, синтез амфирегулина ингибируется ингибиторами PKA и усиливается лигандами, которые увеличивают цАМФ или непосредственно активируют PKA (115).

Вместе эти открытия классифицируют цАМФ как ключевой компонент функции иммунных клеток и раскрывают ферменты, регулирующие цАМФ, как молекулярные мишени для терапевтического вмешательства с иммунной активностью в патологические процессы, такие как аллергия и аутоиммунитет.

Модуляция цАМФ при аутоиммунных и воспалительных заболеваниях

Циклический АМФ является центральным игроком в сети сигнальных путей, лежащих в основе патогенеза нескольких заболеваний, и несколько точек вмешательства используются терапевтически в различных условиях. Хотя клиническое влияние изменений цАМФ остается не полностью определенным, тем не менее можно сделать один фундаментальный вывод: вмешательства, которые усиливают образование или действие цАМФ, обладают потенциалом подавления иммунитета; и наоборот, подавление передачи сигналов цАМФ или цАМФ обладает иммуностимулирующей способностью.

Образование цАМФ под действием АС и деградация под действием ФДЭ определяет АС и ФДЭ в качестве основных мишеней для терапевтического вмешательства с уровнями цАМФ. На сегодняшний день активность AC в основном фармакологически нацелена с помощью агонистов или антагонистов, влияющих на вышестоящие рецепторы, связанные с G-белком (GPCR) (23, 116). Однако нокаутные по AC и трансгенные мыши выявили индивидуальные и четко определенные физиологические функции для изоформ AC (23). Наблюдение за тем, что отдельные изоформы играют доминирующую роль в определенных тканях, привело к тому, что АЦ стали рассматриваться в качестве основных мишеней для лекарств (117).Для достижения селективной интерференции требуются соединения, селективные по изоформам. Такие соединения в настоящее время ищут и испытывают. Здесь преследуется идея, что селективные ингибиторы действуют тканеспецифическим образом, но остаются неэффективными в тканях, которые экспрессируют различные изоформы AC (118).

AC-специфические соединения уже достигли доклинических стадий, а другие были одобрены для лечения определенных заболеваний, например, колфорсина даропата гидрохлорид (NKh547), производное AC5-селективного форсколина (FSK), для лечения тяжелой застойной сердечной недостаточности (119, 120).Таким образом, даже несмотря на то, что лекарственные препараты, нацеленные на изоформы AC, все еще находятся на ранних стадиях разработки, открытие того, что AC четко разделены физиологические функции, по крайней мере, предполагает, что AC являются фармакологическими мишенями при широком спектре заболеваний, начиная от нейродегенеративных нарушений до застойной сердечной недостаточности и легочной недостаточности. такие заболевания, как астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).

С момента их идентификации в 1958 г. (2) были предприняты постоянные усилия по углублению понимания биологии и функции PDE, и PDE считалась фармакологической мишенью при различных заболеваниях, таких как легочные заболевания, такие как ХОБЛ и астма, депрессия, шизофрения, эректильная эрекция. дисфункция и аутоиммунные заболевания, такие как псориаз / псориазный артрит и ревматоидный артрит (8, 100, 121–125).Хотя были разработаны многочисленные ингибиторы ФДЭ, их внедрение в клинику затруднено из-за их узкого терапевтического окна и побочных эффектов, таких как тошнота и рвота, возникающих даже на субтерапевтических уровнях.

В иммунной системе члены семейства PDE 3, 4 и 7 представляют собой преобладающие ферменты, разрушающие цАМФ (126). PDE4 кодируется четырьмя отдельными генами ( PDE4A – D ), и каждый PDE4 контролирует неизбыточную клеточную функцию (127). Кроме того, более 20 вариантов PDE4 возникают в результате альтернативного сплайсинга мРНК или использования различных единиц транскрипции (5).В то время как PDE4A, PDE4B и PDE4D экспрессируются в иммунных клетках (Т- и В-клетках, нейтрофилах, эозинофилах, DC, моноцитах, макрофагах), PD4C минимально активен или отсутствует (128, 129). PDE3 и PDE7 обнаруживаются в большинстве воспалительных клеток, включая Т- и В-клетки, NK и миелоидные клетки (6, 59, 127, 130–132). Однако PDE4 являются преобладающими изоферментами, разлагающими цАМФ (126, 127). Кроме того, уровни экспрессии изоферментов PDE по-разному регулируются различными воспалительными стимулами (126, 127).Помимо иммунных клеток, члены PDE4 также экспрессируются в хондроцитах, гладкомышечных клетках, эпителиальных клетках и эндотелии сосудов (127). Увеличивая уровни внутриклеточного цАМФ, ингибиторы PDE4 проявляют противовоспалительное действие почти во всех воспалительных и иммунных клетках и, как известно, подавляют множество воспалительных реакций, включая пролиферацию, хемотаксис, фагоцитоз и высвобождение провоспалительных медиаторов, таких как цитокин. и хемокины, активные формы кислорода, липидные медиаторы и гидролитические ферменты (34, 126, 129).Были запатентованы многочисленные селективные ингибиторы PDE4, и некоторые из них прошли клинические испытания, включая такие заболевания, как астма, ХОБЛ, атопический дерматит, ревматоидный артрит и псориаз / псориазный артрит. Однако прием большинства этих соединений пришлось прекратить из-за узких терапевтических окон. Дозы, необходимые для эффективного лечения, не могли быть достигнуты из-за побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, диарея и боль в животе, которые были наиболее распространенными. Была выдвинута гипотеза, что неблагоприятные побочные эффекты ингибиторов PDE4 являются результатом их неселективности ко всем четырем подтипам PDE4 и ингибирования PDE4 в тканях, не являющихся мишенями, при дозах, аналогичных (или более низких), чем необходимо для терапевтической эффективности.Предполагается, что блокирование PDE4D в органах, не являющихся мишенями, способствует рвоте (133). Принимая во внимание профиль побочных эффектов ингибиторов PDE4 второго поколения, были применены новые стратегии создания активных и нервотных соединений для преодоления побочных эффектов и улучшения терапевтических эффектов. В этом контексте, несмотря на высококонсервативные каталитические домены изоферментов PDE4, были созданы ингибиторы, специфичные для подтипа PDE4. Например, были синтезированы сильнодействующие ингибиторы PDE4B с более чем 100-кратной селективностью по сравнению с PDE4D (134, 135).По сравнению с неселективным ингибитором PDE4 циломиластом (134) селективные ингибиторы PDE4B продемонстрировали сильную противовоспалительную активность и значительно меньшие побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Чтобы избежать побочных эффектов, наблюдаемых при пероральном введении, ингаляция (136) и местное применение (137) ингибиторов PDE4 были исследованы при лечении воспаления дыхательных путей и воспалительных кожных заболеваний. Двухфазные исследования, проведенные с ингибитором PDE4 (AN2728) у пациентов с псориазом и атопическим дерматитом, показали многообещающие результаты (138, 139).Интерес к противовоспалительной активности PDE4 возник в результате ранних исследований прототипического ингибитора PDE4, ролипрама (140). Однако, хотя ингибиторы PDE4 в основном разработаны для лечения заболеваний легких, таких как астма или ХОБЛ, ни одно соединение еще не вышло на рынок для лечения астмы. Напротив, перорально активный ингибитор PDE4 рофлумиласт (Daliresp ® , Forest Pharmaceuticals) был одобрен для лечения ХОБЛ Европейским агентством по лекарственным средствам в 2010 году и Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в 2011 году на основании четырех клинических испытаний.Эти исследования показали, что рофлумиласт улучшает функцию легких и снижает частоту обострений ХОБЛ у пациентов с симптомами хронического бронхита (141–144). Хотя побочные эффекты обычно были от легкой до умеренной, по-прежнему сообщалось о тошноте, диарее, потере веса и головной боли (145). Несмотря на эти побочные эффекты, рофлумиласт был одобрен для лечения ХОБЛ с серьезными ограничениями воздушного потока, симптомами хронического бронхита и обострениями в анамнезе в нескольких странах (146, 147).

Другой продаваемый в настоящее время пероральный ингибитор PDE4 — апремиласт (Otezla ® , Celgene Corporation), одобренный EMA и FDA для лечения псориаза и псориазного артрита, двух аутоиммунных заболеваний, характеризующихся хроническим воспалением, поражением тканей и органов и ускоренным ростом. цикл клеток кожи.Апремиласт был разработан на основе фармакофора ролипрама и рофлумиласта путем сочетания ряда аналогов фталимида с целью оптимизации его активности и уменьшения побочных эффектов (148). Безопасность и эффективность апремиласта для лечения пациентов с бляшечным псориазом и псориазным артритом оценивались в многочисленных многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях (ESTEEM-1 и -2 для псориаза, PALACE-1, -2 , и -3 для псориазного артрита) (149–152). В двух исследованиях ESTEEM апремиласт уменьшал тяжесть и степень бляшечного псориаза от умеренной до тяжелой (включая проявления на ногтях, волосистой части головы и ладонно-подошвенной части) по сравнению с плацебо у взрослых.Аналогичным образом, в трех исследованиях PALACE (PALACE 1–3) апремиласт улучшал признаки и симптомы псориазного артрита по сравнению с плацебо у взрослых с активным заболеванием, несмотря на лечение обычными синтетическими и / или биологическими модифицирующими болезнь противоревматическими препаратами. Согласно опубликованным клиническим исследованиям, апремиласт хорошо переносился во всех проанализированных группах исследования. В ходе исследований фазы II и III наиболее частые побочные эффекты включали головную боль, тошноту, диарею, рвоту, ринофарингит и инфекцию верхних дыхательных путей при продолжении лечения.Однако исследования показали, что побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта обычно проходят в течение месяца терапии.

Интересным результатом клинических исследований является то, что улучшенная специфичность ингибитора не предотвращает побочных эффектов. Этот результат предполагает, что одни и те же или перекрывающиеся популяции клеток вызывали как желаемые, так и нежелательные эффекты. Ввиду недавних результатов исследований, касающихся экспрессии и активности анаболических и катаболических ферментов цАМФ в иммунных клетках, возникает вопрос, вызваны ли определенные эффекты ингибитора PDE4 изменением функций иммунных клеток.Этот вопрос подчеркивается сходством побочных эффектов в исследованиях ингибиторов ФДЭ4 и некоторых иммунотерапевтических подходах. К сожалению, влияние ингибиторов ФДЭ на отдельные популяции иммунных клеток до сих пор не рассматривалось в клинических исследованиях. Для лучшего понимания основных причин желаемых и нежелательных эффектов такие исследования, по-видимому, срочно необходимы. Помимо их специфичности, эффективное вмешательство в путь цАМФ с помощью ингибиторов зависит от механизма их действия.В основном ингибиторы могут действовать обратимо или необратимо. Необратимые ингибиторы связываются с ферментами ковалентными связями. Ковалентные ингибиторы обладают многими желательными характеристиками, включая повышенную биохимическую эффективность разрушения мишени, пониженную чувствительность к фармакокинетическим параметрам и увеличенную продолжительность действия, превышающую фармакокинетику соединения. Однако существует лишь несколько ингибиторов этого типа для анаболических и катаболических ферментов цАМФ с общим ингибитором ADCY MDL-12,330A, производным циклоалкиллактамида, предположительно представляющим исключение (153).Большинство ингибиторов обратимы, связываются с ферментом нековалентными связями и обычно воздействуют на сайт связывания АТФ или каталитическую часть. При использовании нековалентных ингибиторов клетки могут быстро стать нечувствительными за счет восстановления активности ферментов. Однако для повышения их активности ингибиторы могут быть связаны с белками, регулирующими экспрессию белков. Подходящим примером является протеолитическое нацеливание, такое как убиквитиновая протеасомная система (UPS) (154). Протеолитические нацеленные химерные молекулы, или PROTACS, содержат мотив узнавания UPS, связанный с ингибитором через линкер.В то время как первое поколение PROTAC страдает ограниченной проницаемостью для клеток, второе поколение было улучшено за счет использования пептидного фрагмента HIF1α в качестве мотива узнавания убиквитинлигазы E3 для увеличения проницаемости (155). Таким образом, помимо разработки более специфических ингибиторов для достижения селективной интерференции, их ингибирующая активность может быть улучшена посредством протеолитического нацеливания, в частности, путем предотвращения резистентности клеток-мишеней.

Заключение и перспективы

Из-за своей центральной роли в качестве универсального регулятора метаболизма и экспрессии генов системное вмешательство в метаболизм цАМФ связано с многочисленными, иногда значительными, побочными эффектами.Дополнительно или в качестве альтернативы разработке ингибиторов АС и ФДЭ, специфичных для изоформ, необходимо найти новые методы, с помощью которых эти ингибиторы можно было бы специфично доставлять в ткани и клетки. Новые стратегии могут включать разработку высокоспецифичных агентов, новых путей доставки (кожный, ингаляционный) или использование наночастиц для тканевой или даже клеточно-специфической доставки лекарств. Поскольку передача сигналов цАМФ контролирует очень разные процессы в разных клетках, лучшее понимание деятельности, опосредованной цАМФ, в определенных типах клеток может помочь проложить путь к более специфическим вмешательствам в функции клеток.В отличие от анаболического и катаболического метаболизма цАМФ, очень немногие препараты участвуют в передаче сигнала, и, таким образом, потенциальное использование таких действий остается неясным. Несмотря на то, что сигнализация цАМФ известна более 60 лет, она все же обнаруживает новые функциональные детали. Таким образом, терапевтическое вмешательство в его деятельность требует дальнейшего выяснения его роли в отдельных типах клеток и его связи с другими сигнальными и метаболическими путями.

Взносы авторов

Все перечисленные авторы внесли существенный, прямой и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее для публикации.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Финансирование

Эта работа была поддержана Немецким исследовательским фондом (DFG): STE791 / 6-1, STE791 / 9-1, CRC 1066 / B6, TR156 / A4 / C5; Немецкой онкологической службой (110631) и грантами Университетского медицинского центра Майнца (все для KS).

Список литературы

1.Taskén K, Skålhegg BS, Taskén KA, Solberg R, Knutsen HK, Levy FO и др. Структура, функция и регуляция цАМФ-зависимых протеинкиназ человека. Adv Second Messenger Phosphoprotein Res (1997) 31 : 191–204. DOI: 10.1016 / S1040-7952 (97) 80019-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

2. Сазерленд EW, Ралл TW. Фракционирование и характеристика циклического аденин-рибонуклеотида, образованного частицами ткани. J Biol Chem (1958) 232 : 1077–91.

Google Scholar

3. Биво Дж. А., Брантон Л. Л.. Исследования циклических нуклеотидов — спустя полвека все еще расширяются. Nat Rev Mol Cell Biol (2002) 3 : 710–8. DOI: 10.1038 / nrm911

CrossRef Полный текст | Google Scholar

4. Дессауэр CW. Аденилатциклаза — заякоренные белковые комплексы А-киназы: новое измерение в передаче сигналов цАМФ. Mol Pharmacol (2009) 76 : 935–41. DOI: 10,1124 / моль 109,059345

CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Конти М., Биво Дж. Биохимия и физиология циклических нуклеотидных фосфодиэстераз: важные компоненты в передаче сигналов циклических нуклеотидов. Annu Rev Biochem (2007) 76 : 481–511. DOI: 10.1146 / annurev.biochem.76.060305.150444

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6.Erdogan S, Houslay MD. Заражение человеческих Т-клеток Jurkat активатором аденилатциклазы форсколином вызывает серьезные изменения в экспрессии цАМФ-фосфодиэстеразы (PDE) за счет активации PDE3 и индукции вариантов сплайсинга PDE4D1 и PDE4D2, а также подавления нового варианта сплайсинга PDE4A. Biochem J (1997) 321 (Pt 1): 165–75.

PubMed Аннотация | Google Scholar

7. Лорио М.М., Рефусс Р.П., Бреннан Р.Г., Гудман Р.Х.Сконструированные лейциновые застежки-молнии показывают, что гемифосфорилированные комплексы CREB транскрипционно активны. Proc Natl Acad Sci U S. A (1993) 90 : 9046–50. DOI: 10.1073 / pnas.90.19.9046

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. С. П., Спина Д. Ингибиторы фосфодиэстеразы в лечении воспалительных заболеваний. Handb Exp Pharmacol (2011) 204 : 391–414. DOI: 10.1007 / 978-3-642-17969-3_17

CrossRef Полный текст | Google Scholar

10.Бегум Н., Шен В., Манганьелло В. Роль PDE3A в регуляции клеточного цикла в гладкомышечных клетках и ооцитах сосудов мышей: последствия для сердечно-сосудистых заболеваний и бесплодия. Curr Opin Pharmacol (2011) 11 : 725–9. DOI: 10.1016 / j.coph.2011.10.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Ван З-З, Чжан И, Чжан Х-Т, Ли И-Ф. Фосфодиэстераза: интерфейс, связывающий когнитивные нарушения с нервно-психическими и нейродегенеративными заболеваниями. Curr Pharm Des (2015) 21 : 303–16. DOI: 10.2174/1381612820666140826115559

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Уолш Д.А., Перкинс Дж.П., Кребс Э.Г. Аденозин-3 ‘, 5’-монофосфат-зависимая протеинкиназа из скелетных мышц кролика. J Biol Chem (1968) 243 : 3763–5.

Google Scholar

13.Шабб JB. Физиологические субстраты цАМФ-зависимой протеинкиназы. Chem Rev (2001) 101 : 2381–411. DOI: 10.1021 / cr000236l

CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Sassone-Corsi P. Факторы транскрипции, реагирующие на цАМФ. Annu Rev Cell Dev Biol (1995) 11 : 355–77. DOI: 10.1146 / annurev.cb.11.110195.002035

CrossRef Полный текст | Google Scholar

17.de Rooij J, Zwartkruis FJ, Verheijen MH, Cool RH, Nijman SM, Wittinghofer A, et al. Epac представляет собой фактор обмена гуаниновых нуклеотидов Rap1, непосредственно активируемый циклическим АМФ. Nature (1998) 396 : 474–7. DOI: 10.1038 / 24884

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

18. Кавасаки Х., Спрингетт Г.М., Мочизуки Н., Токи С., Накая М., Мацуда М. и др. Семейство цАМФ-связывающих белков, которые непосредственно активируют Rap1. Science (1998) 282 : 2275–9. DOI: 10.1126 / science.282.5397.2275

CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Дао К.К., Тейген К., Копперуд Р., Ходнеланд Э., Шведе Ф., Кристенсен А.Е. и др. Epac1 и цАМФ-зависимая протеинкиназа холофермент имеют сходное сродство к цАМФ, но их домены цАМФ имеют различные структурные особенности и распознавание циклических нуклеотидов. J Biol Chem (2006) 281 : 21500–11.DOI: 10.1074 / jbc.M603116200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22. Аронофф Д.М., Канетти С., Серезани С.Н., Луо М., Петерс-Голден М. Передний край: ингибирование макрофагов циклическим АМФ (цАМФ): разные роли протеинкиназы А и обменного белка, непосредственно активируемого цАМФ-1. J Immunol (2005) 174 : 595–9. DOI: 10.4049 / jimmunol.174.2.595

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24.Морис Д.Х., Ке Х., Ахмад Ф., Ван И, Чунг Дж., Манганьелло В.К. Успехи в нацеливании на циклические нуклеотид-фосфодиэстеразы. Nat Rev Drug Discov (2014) 13 : 290–314. DOI: 10.1038 / nrd4228

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Houslay MD, Baillie GS, Maurice DH. цАМФ-специфические ферменты фосфодиэстеразы-4 в сердечно-сосудистой системе: молекулярный инструментарий для генерации компартментализованной передачи сигналов цАМФ. Circ Res (2007) 100 : 950–66. DOI: 10.1161 / 01.RES.0000261934.56938.38

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Крицер М.Д., Ли Дж., Додж-Кафка К., Капилов М.С. AKAP: архитектурные основы локальной сигнализации cAMP. J Mol Cell Cardiol (2012) 52 : 351–8. DOI: 10.1016 / j.yjmcc.2011.05.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29.Enjyoji K, Sévigny J, Lin Y, Frenette PS, Christie PD, Esch JS и др. Целенаправленное нарушение дифосфогидролазы cd39 / АТФ приводит к нарушению гемостаза и тромборегуляции. Nat Med (1999) 5 : 1010–7. DOI: 10.1038 / 12447

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Koszalka P, Ozüyaman B, Huo Y, Zernecke A, Flögel U, Braun N, et al. Целенаправленное нарушение cd73 / экто-5’-нуклеотидазы изменяет тромборегуляцию и усиливает воспалительный ответ сосудов. Circ Res (2004) 95 : 814–21. DOI: 10.1161 / 01.RES.0000144796.82787.6f

CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Курц С.К., Алам М.С., Эрнст ПБ. Внеклеточная продукция аденозина необходима для подавления Treg-опосредованных клеток Th. FASEB J (2008) 22 : 848.26. DOI: 10.1096 / fj.1530-6860

CrossRef Полный текст | Google Scholar

32.Деаглио С., Дуайер К.М., Гао В., Фридман Д., Ушева А., Эрат А. и др. Генерация аденозина, катализируемая CD39 и CD73, экспрессируемыми на регуляторных Т-клетках, опосредует подавление иммунитета. J Exp Med (2007) 204 : 1257–65. DOI: 10.1084 / jem.20062512

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

33. Sciaraffia E, Riccomi A, Lindstedt R, Gesa V, Cirelli E, Patrizio M и др. Моноциты человека отвечают на внеклеточный цАМФ через аденозиновые рецепторы A2A и A2B. J Leukoc Biol (2014) 96 : 113–22. DOI: 10.1189 / jlb.3A0513-302RR

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Serezani CH, Ballinger MN, Aronoff DM, Peters-Golden M. Циклический AMP: главный регулятор функции врожденных иммунных клеток. Am J Respir Cell Mol Biol (2008) 39 : 127–32. DOI: 10.1165 / rcmb.2008-0091TR

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

35.Xu XJ, Reichner JS, Mastrofrancesco B, Henry WL, Albina JE. Простагландин E2 подавляет продукцию IFN-бета, стимулированную липополисахаридами. J Immunol (2008) 180 : 2125–31. DOI: 10.4049 / jimmunol.180.4.2125

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

36. Papac-Milicevic N, Breuss JM, Zaujec J, Ryban L, Plyushch T, Wagner GA, et al. Ген 12, стимулированный интерфероном, инактивирует васкулопротекторные функции ядерных рецепторов NR4A. Circ Res (2012) 110 : e50–63. DOI: 10.1161 / CIRCRESAHA.111.258814

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Jutila MA, Kroese FG, Jutila KL, Stall AM, Fiering S, Herzenberg LA, et al. Ly-6C представляет собой антиген дифференцировки моноцитов / макрофагов и эндотелиальных клеток, регулируемый гамма-интерфероном. Eur J Immunol (1988) 18 (11): 1819–26. DOI: 10.1002 / eji.1830181125

CrossRef Полный текст | Google Scholar

38.Ханна Р.Н., Карлин Л.М., Хаббелинг Х.Г., Нацкевич Д., Грин А.М., Пунт Дж. А. и др. Фактор транскрипции NR4A1 (Nur77) контролирует дифференцировку костного мозга и выживаемость Ly6C-моноцитов. Nat Immunol (2011) 12 : 778–85. DOI: 10.1038 / ni.2063

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Carry JC, Clerc F, Minoux H, Schio L, Mauger J, Nair A и др. SAR156497, исключительно селективный ингибитор киназ полярного сияния. J Med Chem (2015) 58 : 362–75. DOI: 10.1021 / jm501326k

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Пей Л., Кастрилло А., Чен М., Хоффманн А., Тонтоноз П. Индукция экспрессии орфанного ядерного рецептора NR4A в макрофагах в ответ на воспалительные стимулы. J Biol Chem (2005) 280 : 29256–62. DOI: 10.1074 / jbc.M502606200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42.Быстром Дж., Эванс И., Ньюсон Дж., Конюшни М., Тоор I, ван Ройен Н. и др. Макрофаги в фазе разрешения обладают уникальным воспалительным фенотипом, который контролируется цАМФ. Кровь (2008) 112 : 4117–27. DOI: 10.1182 / кровь-2007-12-129767

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Fülöp T, Fóris G, Wórum I., Leövey A. Возрастные изменения эффекторных функций полиморфно-ядерных лейкоцитов человека, опосредованных Fc-рецептором гамма. Clin Exp Immunol (1985) 61 : 425–32.

PubMed Аннотация | Google Scholar

45. Вирт Дж. Дж., Кирзенбаум Ф. Макрофагальное опосредование ингибирующих эффектов повышенных внутриклеточных уровней аденозин-3 ’: 5’ циклического монофосфата (цАМФ) в ассоциации макрофагов- Trypanosoma cruzi . Int J Parasitol (1984) 14 : 401–4. DOI: 10.1016 / 0020-7519 (84) -1

CrossRef Полный текст | Google Scholar

46.Тиан Дж, Руи К., Тан Х, Ма Дж, Ван И, Тиан Х и др. МикроРНК-9 регулирует дифференцировку и функцию миелоидных супрессорных клеток посредством нацеливания на Runx1. J Immunol (2015) 195 : 1301–11. DOI: 10.4049 / jimmunol.1500209

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Dent G, Giembycz MA, Rabe KF, Wolf B, Barnes PJ, Magnussen H. Теофиллин подавляет респираторный взрыв альвеолярных макрофагов человека посредством ингибирования фосфодиэстеразы. Am J Respir Cell Mol Biol (1994) 10 : 565–72. DOI: 10.1165 / ajrcmb.10.5.8179921

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Роу Дж., Финли-Джонс Дж. Дж., Николас Т. Э., Боуден Дж., Мортон С., Харт PH. Неспособность гистамина регулировать продукцию TNF-альфа альвеолярными макрофагами человека. Am J Respir Cell Mol Biol (1997) 17 : 218–26. DOI: 10.1165 / ajrcmb.17.2.2722

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49.Abrahamsen H, Baillie G, Ngai J, Vang T, Nika K, Ruppelt A и др. TCR- и CD28-опосредованное рекрутирование фосфодиэстеразы 4 на липидные рафты усиливает передачу сигналов TCR. J Immunol (2004) 173 : 4847–58. DOI: 10.4049 / jimmunol.173.8.4847

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Wall EA, Zavzavadjian JR, Chang MS, Randhawa B., Zhu X, Hsueh RC, et al. Подавление LPS-индуцированной продукции TNF-α в макрофагах с помощью цАМФ опосредуется PKA-AKAP95-p105. Sci Signal (2009) 2 : ra28–28. DOI: 10.1126 / scisignal.2000202

CrossRef Полный текст | Google Scholar

52. Pezard C, Weber M, Sirard JC, Berche P, Mock M. Защитный иммунитет, индуцированный штаммами с дефицитом токсина Bacillus anthracis. Инфекция иммунной (1995) 63 : 1369–72.

PubMed Аннотация | Google Scholar

53. Coote JG.Структурные и функциональные отношения между детерминантами токсина RTX грамотрицательных бактерий. FEMS Microbiol Rev (1992) 8 : 137–61. DOI: 10.1111 / j.1574-6968.1992.tb04961.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

54. Агарвал Н., Ламичхане Г., Гупта Р., Нолан С., Бишай В. Р.. Циклическая интоксикация макрофагов АМФ аденилатциклазой Mycobacterium tuberculosis . Nature (2009) 460 : 98–102.DOI: 10.1038 / nature08123

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

55. Eby JC, Gray MC, Hewlett EL. Циклическое АМФ-опосредованное подавление образования внеклеточной ловушки нейтрофилов и апоптоза токсином аденилатциклазы Bordetella pertussis . Infect Immun (2014) 82 : 5256–69. DOI: 10.1128 / IAI.02487-14

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56.Whalen MM, Bankhurst AD. Влияние активации бета-адренорецепторов, холерного токсина и форсколина на функцию естественных клеток-киллеров человека. Biochem J (1990) 272 : 327–31. DOI: 10.1042 / bj2720327

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Bariagaber AK, Whalen MM. Снижение активности аденилатциклазы и цАМФ-зависимой протеинкиназы подавляет цитотоксическую функцию естественных клеток-киллеров человека. Hum Immunol (2003) 64 : 866–73. DOI: 10.1016 / S0198-8859 (03) 00154-X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58. Чжао В., Хуан И, Лю Цз, Цао Би-Би, Пэн И-П, Цю И-Х. Рецепторы дофамина модулируют цитотоксичность естественных клеток-киллеров через сигнальный путь cAMP-PKA-CREB. PLoS One (2013) 8 : e65860. DOI: 10.1371 / journal.pone.0065860

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

59.Гото М., Муракава М., Кадосима-Ямаока К., Танака Й., Иноуэ Х., Мурафудзи Х. и др. Ингибитор фосфодиэстеразы 7A ASB16165 подавляет пролиферацию и продукцию цитокинов NKT-клетками. Cell Immunol (2009) 258 : 147–51. DOI: 10.1016 / j.cellimm.2009.04.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

60. Torgersen KM, Vaage JT, Levy FO, Hansson V, Rolstad B, Taskén K. Избирательная активация цАМФ-зависимой протеинкиназы типа I ингибирует цитотоксичность естественных киллерных клеток крыс. J Biol Chem (1997) 272 : 5495–500. DOI: 10.1074 / jbc.272.9.5495

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

61. Боймер В., Хоппманн Дж., Рундфельдт С., Кицманн М. Высокоселективные ингибиторы фосфодиэстеразы 4 для лечения аллергических кожных заболеваний и псориаза. Целевые показатели лекарств от воспаления и аллергии (2007) 6 : 17–26. DOI: 10.2174 / 187152807780077318

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

62.Огер S, Méhats C, Даллот E, Cabrol D, Leroy MJ. Доказательства роли фосфодиэстеразы 4 в стимулированном липополисахаридом производстве простагландина E2 и активности матриксной металлопротеиназы-9 в амниохорионных мембранах человека. J Immunol (2005) 174 : 8082–9. DOI: 10.4049 / jimmunol.174.12.8082

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

63. Lee J, Kim TH, Murray F, Li X, Choi SS, Broide DH, et al.Концентрации циклического АМФ в дендритных клетках индуцируют и регулируют иммунитет Th3 и аллергическую астму. Proc Natl Acad Sci U S A (2015) 112 : 1529–34. DOI: 10.1073 / pnas.1417972112

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64. Шетт Г., Слоан В.С., Стивенс Р.М., Шафер П. Апремиласт: новый ингибитор ФДЭ4 при лечении аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Ther Adv Musculoskelet Dis (2010) 2 : 271–8.DOI: 10.1177 / 1759720X10381432

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. Heystek HC, Thierry A-C, Soulard P, Moulon C. Ингибиторы фосфодиэстеразы 4 снижают продукцию воспалительных цитокинов дендритными клетками человека и способность к поляризации Th2. Int Immunol (2003) 15 : 827–35. DOI: 10.1093 / intimm / dxg079

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66.Датта С.К., Сабет М., Нгуен КПЛ, Вальдес П.А., Гонсалес-Навахас Дж. М., Ислам С. и др. Адъювантная активность токсина холеры на слизистых оболочках требует наличия клеток Th27 и защищает от ингаляционной формы сибирской язвы. Proc Natl Acad Sci U S A (2010) 107 : 10638–43. DOI: 10.1073 / pnas.1002348107

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Legler DF, Krause P, Scandella E, Singer E, Groettrup M. Простагландин E2 обычно необходим для миграции дендритных клеток человека и проявляет свой эффект через рецепторы EP2 и EP4. J Immunol (2006) 176 : 966–73. DOI: 10.4049 / jimmunol.176.2.966

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Harizi H, Juzan M, Grosset C, Rashedi M, Gualde N. Дендритные клетки, полученные in vitro из костного мозга, продуцируют PGE (2), который способствует иммуномодуляции, индуцированной антигенпрезентирующими клетками. Cell Immunol (2001) 209 : 19–28. DOI: 10.1006 / cimm.2001.1785

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69.Гилберт KM, Hoffmann MK. цАМФ является важным сигналом для индукции продукции антител В-клетками, но подавляет вспомогательную функцию Т-клеток. J Immunol (1985) 135 : 2084–9.

PubMed Аннотация | Google Scholar

70. Леви Ф.О., Расмуссен А.М., Таскен К., Сколхегг Б.С., Хюитфельдт Х.С., Фундеруд С. и др. Циклическая АМФ-зависимая протеинкиназа (cAK) в B-клетках человека: совместная локализация cAK типа I (RI альфа 2 C2) с рецептором антигена во время активации B-клеток, индуцированной антииммуноглобулином. Eur J Immunol (1996) 26 : 1290–6. DOI: 10.1002 / eji.1830260617

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

72. Wortis HH, Teutsch M, Higer M, Zheng J, Parker DC. Активация B-клеток путем сшивания поверхностного IgM или лигирования CD40 включает альтернативные сигнальные пути и приводит к различным фенотипам B-клеток. Proc Natl Acad Sci U S A (1995) 92 : 3348–52. DOI: 10.1073 / пнас.92.8.3348

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Cekic C, Sag D, Day Y-J, Linden J. Внеклеточный аденозин регулирует развитие наивных Т-клеток и периферическое обслуживание. J Exp Med (2013) 210 : 2693–706. DOI: 10.1084 / jem.20130249

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

74. Ванг Т., Торгерсен К.М., Сандволд В., Саксена М., Леви Ф.О., Сколхегг Б.С. и др.Активация COOH-концевой Src-киназы (Csk) цАМФ-зависимой протеинкиназой подавляет передачу сигналов через рецептор Т-клеток. J Exp Med (2001) 193 : 497–507. DOI: 10.1084 / jem.193.4.497

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

75. Liopeta K, Boubali S, Virgilio L, Thyphronitis G, Mavrothalassitis G, Dimitracopoulos G, et al. цАМФ регулирует выработку IL-10 нормальными человеческими Т-лимфоцитами на нескольких уровнях: потенциальная роль MEF2. Mol Immunol (2009) 46 : 345–54. DOI: 10.1016 / j.molimm.2008.10.025

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76. Hedrich CM, Crispin JC, Rauen T., Ioannidis C, Apostolidis SA, Lo MS, et al. Модулятор элемента ответа цАМФ α контролирует экспрессию IL2 и IL17A во время предопределения клонов CD4 и распределения субпопуляций при волчанке. Proc Natl Acad Sci U S A (2012) 109 : 16606–11.DOI: 10.1073 / pnas.1210129109

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

77. Виг М., Джордж А., Сен Р., Дурдик Дж., Рат С., Бал В. Приверженность активированных Т-клеток вторичной реакции усиливается сигналами, опосредованными цАМФ-зависимой протеинкиназой A-I. Mol Pharmacol (2002) 62 : 1471–81. DOI: 10.1124 / mol.62.6.1471

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

78.Cone RE, Cochrane R, Lingenheld EG, Clark RB. Повышение внутриклеточного циклического АМФ вызывает анергическое состояние в клонах Th2. Cell Immunol (1996) 173 : 246–51. DOI: 10.1006 / cimm.1996.0274

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79. Пауэлл Дж. Д., Лернер К. Г., Эволдт Г. Р., Шварц Р. Х. Сайт -180 промотора IL-2 является мишенью связывания CREB / CREM при анергии Т-клеток. J Immunol (1999) 163 : 6631–9.

PubMed Аннотация | Google Scholar

80. Appleman LJ, Tzachanis D, Grader-Beck T, van Puijenbroek AA, Boussiotis VA. Анергия вспомогательных Т-клеток: от биохимии до патофизиологии рака и терапии. J Mol Med (Berl) (2001) 78 : 673–83. DOI: 10.1007 / s0010

180

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

81. Кадосима-Ямаока К., Муракава М., Гото М., Танака Й., Иноуэ Х., Мурафудзи Х. и др.Влияние ингибитора фосфодиэстеразы 7 ASB16165 на развитие и функцию цитотоксических Т-лимфоцитов. Int Immunopharmacol (2009) 9 : 97–102. DOI: 10.1016 / j.intimp.2008.10.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

82. Бодор Дж., Спец А.Л., Строминджер Дж. Л., Хабенер Дж. Ф. ЦАМФ-индуцируемость репрессора транскрипции ICER в развивающихся и зрелых Т-лимфоцитах человека. Proc Natl Acad Sci U S. A (1996) 93 : 3536–41.DOI: 10.1073 / pnas.93.8.3536

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

83. Бопп Т., Беккер С., Кляйн М., Кляйн-Хесслинг С., Пальметсхофер А., Серфлинг Е. и др. Циклический аденозинмонофосфат является ключевым компонентом подавления, опосредованного регуляторными Т-клетками. J Exp Med (2007) 204 : 1303–10. DOI: 10.1084 / jem.20062129

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

84.Оберле Н., Эберхард Н., Фальк С.С., Краммер PH, Сури-Пайер Е. Быстрое подавление транскрипции цитокинов в человеческих CD4 + CD25 Т-клетках с помощью CD4 + Foxp3 + регуляторных Т-клеток: независимость от потребления ИЛ-2, TGF-бета и различных факторов. ингибиторы передачи сигналов TCR. J Immunol (2007) 179 : 3578–87. DOI: 10.4049 / jimmunol.179.6.3578

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

85. Бопп Т., Дехзад Н., Рейтер С., Кляйн М., Ульрих Н., Стассен М. и др.Ингибирование деградации цАМФ улучшает подавление, опосредованное регуляторными Т-клетками. J Immunol (2009) 182 : 4017–24. DOI: 10.4049 / jimmunol.0803310

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. Беккер С., Таубе С., Бопп Т., Беккер С., Мишель К., Кубач Дж. И др. Защита от реакции «трансплантат против хозяина» за счет опосредованной gp120 оболочки белка оболочки ВИЧ-1 активации CD4 + CD25 + регуляторных Т-клеток человека. Кровь (2009) 114 : 1263–9.DOI: 10.1182 / кровь-2009-02-206730

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Хуан Б., Чжао Дж., Лей З., Шен С., Ли Д., Шен Дж. Х и др. miR-142-3p ограничивает продукцию цАМФ в CD4 + CD25-T-клетках и CD4 + CD25 + TREG-клетках, воздействуя на мРНК AC9. EMBO Rep (2009) 10 : 180–5. DOI: 10.1038 / embor.2008.224

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

88.Бажин А.В., Канерт С., Кимпфлер С., Шадендорф Д., Уманский В. Отчетливый метаболизм циклического аденозинмонофосфата в регуляторных и хелперных CD4 + Т-клетках. Mol Immunol (2010) 47 : 678–84. DOI: 10.1016 / j.molimm.2009.10.032

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

89. Фассбендер М., Герлицки Б., Ульрих Н., Лупп С., Кляйн М., Радсак М.П. и др. Циклический аденозинмонофосфат и IL-10 координированно способствуют опосредованному nTreg подавлению активации дендритных клеток. Cell Immunol (2010) 265 : 91–6. DOI: 10.1016 / j.cellimm.2010.07.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

90. Ваэт М., Гогишвили Т., Бопп Т., Кляйн М., Берберих-Зибельт Ф., Гаттенлоенер С. и др. Регуляторные Т-клетки способствуют накоплению в ядре индуцибельного раннего репрессора цАМФ (ICER) и подавляют ядерный фактор активированных Т-клеток c1 (NFATc1). Proc Natl Acad Sci U S A (2011) 108 : 2480–5.DOI: 10.1073 / pnas.1009463108

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

91. Кляйн М., Ваэт М., Шил Т., Граббе С., Баумграсс Р., Берберих-Зибельт Ф. и др. Подавление активации циклического аденозинмонофосфата обезоруживает и увеличивает количество регуляторных Т-клеток человека. J Immunol (2012) 188 : 1091–7. DOI: 10.4049 / jimmunol.1102045

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

92.Бахер Н., Ракер В., Хофманн К., Граулич Э., Швенк М., Баумграсс Р. и др. Интерферон-α подавляет цАМФ, обезоруживая регуляторные Т-клетки человека. Cancer Res (2013) 73 : 5647–56. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-3788

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

93. Мартин Х., Рейтер С., Дехзад Н., Хайнц А., Беллингхаузен И., Салога Дж. И др. CD4-опосредованная активация регуляторных Т-клеток подавляет развитие заболевания на гуманизированной мышиной модели аллергического заболевания дыхательных путей. J Allergy Clin Immunol (2012) 129 : e1–7. DOI: 10.1016 / j.jaci.2011.09.038

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

94. Lahl K, Mayer CT, Bopp T., Huehn J, Loddenkemper C, Eberl G, et al. Нефункциональные регуляторные Т-клетки и дефектный контроль продукции цитокинов Th3 у естественных мутантных мышей. J Immunol (2009) 183 : 5662–72. DOI: 10.4049 / jimmunol.0803762

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

95.Vahl JC, Drees C., Heger K, Heink S, Fischer JC, Nedjic J, et al. Непрерывные сигналы рецепторов Т-клеток поддерживают функциональный пул регуляторных Т-клеток. Иммунитет (2014) 41 : 722–36. DOI: 10.1016 / j.immuni.2014.10.012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

96. Гэвин М.А., Торгерсон Т.Р., Хьюстон Э., ДеРоос П., Хо В.Й., Стрэй-Педерсен А. и др. Одноклеточный анализ нормальных и мутантных по FOXP3 Т-клеток человека: экспрессия FOXP3 без развития регуляторных Т-клеток. Proc Natl Acad Sci U S A (2006) 103 : 6659–64. DOI: 10.1073 / pnas.0509484103

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

99. Питер Д., Джин SLC, Конти М., Хацельманн А., Зитт С. Дифференциальная экспрессия и функция подтипов фосфодиэстеразы 4 (PDE4) в первичных CD4 + Т-клетках человека: преобладающая роль PDE4D. J Immunol (2007) 178 : 4820–31. DOI: 10.4049 / jimmunol.178.8.4820

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

100. Chiricozzi A, Caposiena D, Garofalo V, Cannizzaro MV, Chimenti S, Saraceno R. Новое терапевтическое средство для лечения умеренного и тяжелого бляшечного псориаза: апремиласт. Эксперт Рев Клин Иммунол (2015) 12 : 237–49. DOI: 10.1586 / 1744666X.2016.1134319

CrossRef Полный текст | Google Scholar

102.Ким Х.П., Леонард У.Дж. CREB / ATF-зависимая экспрессия гена FoxP3, индуцированная Т-клеточным рецептором: роль в метилировании ДНК. J Exp Med (2007) 204 : 1543–51. DOI: 10.1084 / jem.20070109

CrossRef Полный текст | Google Scholar

103. de la Rosa M, Rutz S, Dorninger H, Scheffold A. Интерлейкин-2 необходим для функции регуляторных Т-лимфоцитов CD4 + CD25 +. Eur J Immunol (2004) 34 : 2480–8. DOI: 10.1002 / eji.200425274

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

104. Бэррон Л., Думс Х., Хойер К.К., Кусванто В., Хофманн Дж., О’Горман В.Е. и др. На переднем крае: механизмы IL-2-зависимого поддержания функциональных регуляторных Т-клеток. J Immunol (2010) 185 : 6426–30. DOI: 10.4049 / jimmunol.0

0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

105.Бойман О., Ковар М., Рубинштейн М. П., Surh CD, Спрент Дж. Селективная стимуляция подмножеств Т-клеток с помощью иммунных комплексов антитело-цитокин. Наука (2006) 311 : 1924–7. DOI: 10.1126 / science.1122927

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

106. Webster KE, Walters S, Kohler RE, Mrkvan T., Boyman O, Surh CD, et al. Увеличение in vivo T reg-клеток с помощью комплексов IL-2-mAb: индукция устойчивости к EAE и долгосрочное принятие островковых аллотрансплантатов без иммуносупрессии. J Exp Med (2009) 206 : 751–60. DOI: 10.1084 / jem.20082824

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

109. Rahmouni S, Aandahl EM, Nayjib B., Zeddou M, Giannini S, Verlaet M, et al. Зависимая от циклооксигеназы 2 секреция простагландина E2 участвует в индуцированной ретровирусом дисфункции Т-клеток у мышей. Biochem J (2004) 384 : 469–76. DOI: 10.1042 / BJ20031859 ​​

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

110.Masci AM, Galgani M, Cassano S, De Simone S, Gallo A, De Rosa V и др. Gp120 ВИЧ-1 вызывает анергию в наивных Т-лимфоцитах посредством передачи сигналов, опосредованной CD4-протеинкиназой-А. J Leukoc Biol (2003) 74 : 1117–24. DOI: 10.1189 / jlb.0503239

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

111. Морено-Фернандес М.Э., Руэда С.М., Руси Л.К., Шугнет, Калифорния. Регуляторные Т-клетки контролируют репликацию ВИЧ в активированных Т-клетках посредством цАМФ-зависимого механизма. Кровь (2011) 117 : 5372–80. DOI: 10.1182 / кровь-2010-12-323162

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

112. Hofmann B, Nishanian P, Nguyen T., Liu M, Fahey JL. Восстановление функции Т-клеток при ВИЧ-инфекции за счет снижения внутриклеточного уровня цАМФ с помощью аналогов аденозина. AIDS (1993) 7 : 659–64. DOI: 10.1097 / 00002030-199305000-00008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

113.Хофманн Б., Нишанян П., Нгуен Т., Инсиксиенгмай П., Фэхи Дж. Белки вируса иммунодефицита человека индуцируют путь ингибирования цАМФ / протеинкиназы А в нормальных лимфоцитах. Proc Natl Acad Sci U S. A (1993) 90 : 6676–80. DOI: 10.1073 / pnas.90.14.6676

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

114. Burzyn D, Kuswanto W, Kolodin D, Shadrach JL, Cerletti M, Jang Y, et al. Особая популяция регуляторных Т-клеток усиливает восстановление мышц. Cell (2013) 155 : 1282–95. DOI: 10.1016 / j.cell.2013.10.054

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

115. Браунинг А. Связь β-катенина и фенобарбитала в гепатоканцерогенезе у мышей: критическое обсуждение Awuah et al., PLoS ONE 7 (6): e39771, 2012. Arch Toxicol (2013) 87 : 401–2. DOI: 10.1007 / s00204-012-1002-4

CrossRef Полный текст | Google Scholar

117.Ивацубо К., Минамисава С., Цунемацу Т., Накагоме М., Тоя Ю., Томлинсон Дж. Э. и др. Прямое ингибирование аденилатциклазы 5 типа предотвращает апоптоз миокарда без функционального ухудшения. J Biol Chem (2004) 279 : 40938–45. DOI: 10.1074 / jbc.M314238200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

118. Окумура С., Кавабе Дж., Ятани А., Такаги Дж., Ли М.С., Хонг С. и др. Нарушение аденилатциклазы 5 типа изменяет не только симпатическую, но также парасимпатическую и опосредованную кальцием регуляцию сердечной деятельности. Circ Res (2003) 93 : 364–71. DOI: 10.1161 / 01.RES.0000086986.35568.63

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

119. Аласбахи Р.Х., Мельциг М.Ф. Plectranthus barbatus : обзор фитохимии, этноботанического использования и фармакологии — часть 2. Planta Med (2010) 76 : 753–65. DOI: 10.1055 / с-0029-1240919

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

120.Toya Y, Schwencke C, Ishikawa Y. Производные форсколина с повышенной селективностью в отношении сердечной аденилатциклазы. J Mol Cell Cardiol (1998) 30 : 97–108. DOI: 10.1006 / jmcc.1997.0575

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

122. Hatzelmann A, Morcillo EJ, Lungarella G, Adnot S, Sanjar S, Beume R, et al. Доклиническая фармакология рофлумиласта — селективного перорального ингибитора фосфодиэстеразы 4, разрабатываемого для лечения хронической обструктивной болезни легких. Pulm Pharmacol Ther (2010) 23 : 235–56. DOI: 10.1016 / j.pupt.2010.03.011

CrossRef Полный текст | Google Scholar

124. Siuciak JA. Роль фосфодиэстераз при шизофрении: терапевтическое значение. Препараты для ЦНС (2008) 22 : 983–93. DOI: 10.2165 / 0023210-200822120-00002

CrossRef Полный текст | Google Scholar

125.Миллар Дж. К., Пикард Б. С., Маки С., Джеймс Р., Кристи С., Бьюкенен С. Р. и др. DISC1 и PDE4B являются взаимодействующими генетическими факторами при шизофрении, которые регулируют передачу сигналов цАМФ. Наука (2005) 310 : 1187–91. DOI: 10.1126 / science.1112915

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

126. Torphy TJ. Изоферменты фосфодиэстеразы: молекулярные мишени для новых противоастматических средств. Am J Respir Crit Care Med (1998) 157 : 351–70.DOI: 10.1164 / ajrccm.157.2.9708012

CrossRef Полный текст | Google Scholar

127. Цзинь С.-LC, Дин С.-Л, Лин С.-С.. Фосфодиэстераза 4 и ее ингибиторы при воспалительных заболеваниях. Chang Gung Med J (2012) 35 : 197–210.

PubMed Аннотация | Google Scholar

128. Spina D, McFadzean I., Bertram FKR, Page CP. Периферические механизмы II: фармакология периферически активных противокашлевых средств. Handb Exp Pharmacol (2009) 187 : 155–86. DOI: 10.1007 / 978-3-540-79842-2_8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

129. Press NJ, Banner KH. Ингибиторы PDE4 — обзор актуальной области. Prog Med Chem (2009) 47 : 37–74. DOI: 10.1016 / S0079-6468 (08) 00202-6

CrossRef Полный текст | Google Scholar

131.Tenor H, Hatzelmann A, Kupferschmidt R, Stanciu L, Djukanović R, Schudt C, et al. Активность изофермента циклической нуклеотидной фосфодиэстеразы в альвеолярных макрофагах человека. Clin Exp Allergy (1995) 25 : 625–33. DOI: 10.1111 / j.1365-2222.1995.tb01110.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

132. Tenor H, Staniciu L, Schudt C., Hatzelmann A., Wendel A., Djukanović R, et al. Циклические нуклеотидные фосфодиэстеразы из очищенных CD4 + и CD8 + Т-лимфоцитов человека. Clin Exp Allergy (1995) 25 : 616–24. DOI: 10.1111 / j.1365-2222.1995.tb01109.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

133. Робишо А., Стаматиу П.Б., Джин С.-ЛК, Лашанс Н., Макдональд Д., Лалиберте Ф. и др. Делеция фосфодиэстеразы 4D у мышей сокращает время анестезии, опосредованной альфа (2) -адренорецепторами, что является поведенческим коррелятом рвоты. J Clin Invest (2002) 110 : 1045–52.DOI: 10.1172 / JCI15506

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

134. Наганума К., Омура А., Маэкавара Н., Сайто М., Окава Н., Кубота Т. и др. Открытие селективных ингибиторов PDE4B. Bioorg Med Chem Lett (2009) 19 : 3174–6. DOI: 10.1016 / j.bmcl.2009.04.121

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

135. Бургин А.Б., Магнуссон О.Т., Сингх Дж., Витте П., Стакер Б.Л., Бьорнссон Дж. М. и др.Разработка аллостерических модуляторов фосфодиэстеразы 4D (PDE4D) для улучшения когнитивных функций с повышенной безопасностью. Nat Biotechnol (2010) 28 : 63–70. DOI: 10.1038 / nbt.1598

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

137. Кагаяма К., Моримото Т., Нагата С., Като Ф., Чжан Х, Иноуэ Н. и др. Синтез и биологическая оценка новых производных фталазинона как местных активных ингибиторов фосфодиэстеразы 4. Bioorg Med Chem (2009) 17 : 6959–70. DOI: 10.1016 / j.bmc.2009.08.014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

138. Назарян Р., Вайнберг Дж. М.. AN-2728, ингибитор PDE4 для потенциального местного лечения псориаза и атопического дерматита. Curr Opin Investigations Drugs (2009) 10 : 1236–42.

Google Scholar

139.Акама Т., Бейкер С.Дж., Чжан И-К, Эрнандес В., Чжоу Х., Сандерс В. и др. Открытие и исследование структуры и активности нового противовоспалительного средства на основе бензоксаборола (AN2728) для потенциального местного лечения псориаза и атопического дерматита. Bioorg Med Chem Lett (2009) 19 : 2129–32. DOI: 10.1016 / j.bmcl.2009.03.007

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

140. Конти М., Рихтер В., Мехатс К., Ливера Дж., Парк Дж. Й., Джин К.Циклические AMP-специфические фосфодиэстеразы PDE4 как критические компоненты передачи сигналов циклического AMP. J Biol Chem (2003) 278 : 5493-6. DOI: 10.1074 / jbc.R200029200

CrossRef Полный текст | Google Scholar

141. Реннард С.И., Калверли П.М.А., Геринг Ю.М., Бреденбрекер Д., Мартинес Ф.Дж. Уменьшение обострений за счет ингибитора ФДЭ4 рофлумиласта — важность определения различных подгрупп пациентов с ХОБЛ. Respir Res (2011) 12 : 18.DOI: 10.1186 / 1465-9921-12-18

CrossRef Полный текст | Google Scholar

142. Рабе К.Ф., Бейтман Э.Д., О’Доннелл Д., Витте С., Бреденбрекер Д., Бетке Т.Д. Рофлумиласт — пероральное противовоспалительное средство для лечения хронической обструктивной болезни легких: рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет (2005) 366 : 563–71. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (05) 67100-0

CrossRef Полный текст | Google Scholar

143.Calverley PMA, Санчес-Торил Ф., МакИвор А., Тейхманн П., Бреденбрукер Д., Фаббри Л. М.. Эффект от 1-летнего лечения рофлумиластом при тяжелой хронической обструктивной болезни легких. Am J Respir Crit Care Med (2007) 176 : 154–61. DOI: 10.1164 / rccm.200610-1563OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

144. Calverley PMA, Rabe KF, Goehring U-M, Kristiansen S, Fabbri LM, Martinez FJ. Учебные группы М2-124 и М2-125.Рофлумиласт при симптоматической хронической обструктивной болезни легких: два рандомизированных клинических испытания. Ланцет (2009) 374 : 685–94. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (09) 61255-1

CrossRef Полный текст | Google Scholar

145. Giembycz MA, Field SK. Рофлумиласт: первый ингибитор фосфодиэстеразы 4, одобренный для лечения ХОБЛ. Drug Des Devel Ther (2010) 4 : 147–58.

PubMed Аннотация | Google Scholar

146.Беге Б., Рабе К.Ф., Фаббри Л.М. Терапия ингибитором фосфодиэстеразы-4 при заболеваниях легких. Am J Respir Crit Care Med (2013) 188 : 271–8. DOI: 10.1164 / rccm.201301-0021PP

CrossRef Полный текст | Google Scholar

147. Малхолл А.М., Дроге, Калифорния, Эрнст, Нью-Йорк, Панос Р.Дж., Зафар, Массачусетс. Ингибиторы фосфодиэстеразы 4 для лечения хронической обструктивной болезни легких: обзор существующих и разрабатываемых препаратов. Заключение эксперта по исследованию наркотиков (2015) 24 : 1597–611.DOI: 10.1517 / 13543784.2015.1094054

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

148. Ман Х. В., Шафер П., Вонг Л. М., Паттерсон Р. Т., Коррал Л. Г., Раймон Х и др. Открытие (S) -N- [2- [1- (3-этокси-4-метоксифенил) -2-метансульфонилэтил] -1,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-4-ил] ацетамида. (апремиласт), мощный и активный при пероральном применении ингибитор фосфодиэстеразы 4 и альфа-фактора некроза опухоли. J Med Chem (2009) 52 : 1522–4.DOI: 10.1021 / jm0d

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

149. Кавано А., Миз П. Дж., Гомес-Рейно Дж. Дж., Адебахо А. О., Волленхаупт Дж., Гладман Д. Д. и др. Долгосрочные (52-недельные) результаты рандомизированного контролируемого исследования фазы III апремиласта у пациентов с псориатическим артритом. J Rheumatol (2015) 42 : 479–88. DOI: 10.3899 / jrheum.140647

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

150.Зерилли Т., Очеретянер Э. Апремиласт (Отезла): новый пероральный препарат для взрослых с псориазом и псориатическим артритом. P T (2015) 40 : 495–500.

PubMed Аннотация | Google Scholar

151. Папп К., Райх К., Леонарди К.Л., Кирчик Л., Чименти С., Лэнгли RGB и др. Апремиласт, пероральный ингибитор фосфодиэстеразы 4 (PDE4), у пациентов с псориазом бляшек средней и тяжелой степени: результаты рандомизированного контролируемого исследования фазы III (исследование эффективности и безопасности, оценивающее эффекты апремиласта при псориазе [ESTEEM] 1). J Am Acad Dermatol (2015) 73 : 37–49. DOI: 10.1016 / j.jaad.2015.03.049

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

152. Кавано А., Миз П. Дж., Гомес-Рейно Дж. Дж., Адебахо А. О., Волленхаупт Дж., Гладман Д. Д. и др. Лечение псориатического артрита в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании фазы 3 с применением апремиласта, перорального ингибитора фосфодиэстеразы 4. Ann Rheum Dis (2014) 73 : 1020–6.DOI: 10.1136 / annrheumdis-2013-205056

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

155. Чжан Д., Бэк Ш., Хо А., Ким К. Деградация целевого белка в живых клетках с помощью низкомолекулярного индуктора протеолиза. Bioorg Med Chem Lett (2004) 14 : 645–8. DOI: 10.1016 / j.bmcl.2003.11.042

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

.